【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞疗法与γ分泌酶抑制剂的组合相关申请的交叉引用本申请要求对以下申请的优先权：2017年11月6日提交的标题为“细胞疗法与γ分泌酶抑制剂的组合(COMBINATIONOFACELLTHERAPYANDAGAMMASECRETASEINHIBITOR)”的美国临时专利申请62/582,308；2017年11月7日提交的标题为“细胞疗法与γ分泌酶抑制剂的组合(COMBINATIONOFACELLTHERAPYANDAGAMMASECRETASEINHIBITOR)”的美国临时专利申请62/582,937；和2018年5月1日提交的标题为“细胞疗法与γ分泌酶抑制剂的组合”的美国临时专利申请62/665,450，所述申请的内容通过引用以其整体并入本文。通过引用并入序列表本申请是与电子格式的序列表一起提交的。序列表以2018年11月6日创建的名为735042014240SeqList.TXT的文件提供，其大小为320,126字节。将电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入。
在一些方面，本公开文本涉及方法、组合物和用途...
【技术保护点】
1.一种治疗方法，所述方法包括：/n(a)将细胞疗法给予患有疾病或障碍的受试者，所述细胞疗法包含一定剂量的表达重组受体的免疫细胞；以及/n(b)向所述受试者给予具有以下结构的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 US 62/582,308;20171107 US 62/582,937;20181.一种治疗方法，所述方法包括：
(a)将细胞疗法给予患有疾病或障碍的受试者，所述细胞疗法包含一定剂量的表达重组受体的免疫细胞；以及
(b)向所述受试者给予具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、或前述任一项的药学上可接受的盐或水合物。
2.一种治疗方法，所述方法包括将细胞疗法给予患有疾病或障碍的受试者，所述细胞疗法包含一定剂量的表达重组受体的免疫细胞，其中在所述细胞疗法的给予开始时所述受试者先前已经被给予具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、或前述任一项的药学上可接受的盐或水合物和/或正在经受使用所述化合物或其立体异构体、或前述任一项的药学上可接受的盐或水合物的治疗。
3.一种治疗方法，所述方法包括向患有疾病或障碍的受试者给予具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、或前述任一项的药学上可接受的盐或水合物，其中在所述给予开始时所述受试者先前已经被给予细胞疗法和/或正在经受使用所述细胞疗法的治疗，所述细胞疗法包含一定剂量的表达重组受体的免疫细胞。
4.根据权利要求1或权利要求3所述的方法，其中在开始给予所述细胞疗法之前、并行或之后开始给予所述化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在开始给予所述细胞疗法之前给予所述化合物。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在开始给予所述细胞疗法之前1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时或1周内或约1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时或1周内，开始给予所述化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在开始给予所述细胞疗法之后给予所述化合物。
8.一种治疗方法，所述方法包括
(a)将细胞疗法给予患有疾病或障碍的受试者，所述细胞疗法包含一定剂量的表达重组受体的免疫细胞；以及
(b)在(a)中的所述给予之后向所述受试者给予具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、或前述任一项的药学上可接受的盐或水合物。
9.一种治疗方法，所述方法包括将化合物给予患有疾病或障碍的受试者，其中在所述给予开始时所述受试者先前已经被给予细胞疗法和/或正在经受使用所述细胞疗法的治疗，所述细胞疗法包含一定剂量的表达重组受体的免疫细胞，其中所述化合物是具有以下结构的化合物：
或其立体异构体、或前述任一项的药学上可接受的盐或水合物。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法或所述重组受体特异性地结合至与所述疾病或障碍相关的靶抗原。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法或所述重组受体与靶抗原特异性地结合，其中所述化合物能够抑制所述靶抗原的切割，和/或其中所述靶抗原是通过γ分泌酶切割。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法和/或所述重组受体特异性地结合至或靶向BCMA。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细胞疗法和/或所述重组受体结合至在浆细胞表面上和/或在多发性骨髓瘤细胞的表面上表达的BCMA。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法和/或所述重组受体特异性地结合至Muc1。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述重组受体是嵌合抗原受体。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述化合物能够抑制或正在抑制γ分泌酶的活性或功能。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物抑制或能够抑制BCMA的膜内切割。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述受试者包含浆细胞，或癌细胞，或骨髓瘤细胞，或表达浆细胞标记、表达表面BCMA的细胞。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的方法，其中：
所述受试者患有癌症，其中所述受试者的癌细胞：(i)表达CD138、表面CD38或表面浆细胞标记或者源自浆细胞，并且(ii)包含表面B细胞成熟抗原(BCMA)的低表达和/或低于阈值水平的表面BCMA的表达水平；和/或
所述方法还包括选择患有癌症的受试者，其中所述受试者的癌细胞：(i)表达CD138、表面CD38或表面浆细胞标记或者源自浆细胞，并且(ii)包含表面B细胞成熟抗原(BCMA)的低表达和/或低于阈值水平的表面BCMA的表达水平。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是口服、皮下或静脉内给予。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是口服给予。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中：
所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是至少以以下频率给予或者以以下频率给予：每天六次、每天五次、每天四次、每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、一周三次、一周至少一次、一周两次或仅一次；或者
在所述化合物治疗时间段的持续时间中，所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以以下频率给予：每天六次、每天五次、每天四次、每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、一周三次、一周两次、一周一次、或仅一次。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中任选地在所述化合物治疗时间段的持续时间中，所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是每隔一天给予一次。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中任选地在所述化合物治疗时间段的持续时间中，所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是每天给予不超过一次。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中任选地在所述化合物治疗时间段的持续时间中，所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是每周给予三次一次。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述给予是在所述化合物治疗时间段的持续时间中进行。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的方法，其中所述化合物治疗时间段：
为至少或至少约或者为或为约14天；
为至少或至少约或者为或为约21天；或者
为至少或至少约或者为或为约28天。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地包含一定量的给予，所述量为1.0mg至100mg、1.0mg至50mg、1.0mg至25mg、1.0mg至10mg、1.0mg至5.0mg、5.0mg至100mg、5.0mg至50mg、5.0mg至25mg、5.0mg至10mg、10mg至100mg、10mg至50mg、10mg至25mg、25mg至100mg、25mg至50mg。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为至少或至少约或者为或为约0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为至少或至少约或者为或为约5.0mg、10.0mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、50mg或100mg。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为至少或至少约或者为或为约50mg。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为或为约50mg。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间，所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为至少或至少约或者为或为约25mg。
34.根据权利要求1-30和33中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为或为约25mg。
35.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物是以一定的量给予，或者在所述化合物治疗时间段期间所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的一次或多次或每次给予独立地为一定的量，所述量为或为约0.1mg/kg所述受试者体重、0.2mg/kg所述受试者体重、0.21mg/kg所述受试者体重、0.22mg/kg所述受试者体重、0.23mg/kg所述受试者体重、0.24mg/kg所述受试者体重、0.25mg/kg所述受试者体重、0.3mg/kg所述受试者体重、0.4mg/kg所述受试者体重、或0.5mg/kg所述受试者体重。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法和/或重组受体特异性地结合至或靶向与所述疾病或障碍相关的靶抗原，并且所述化合物抑制所述靶抗原的切割和/或抑制所述靶抗原的脱落。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的给予：
与给予所述化合物之前所述受试者中的BCMA从细胞切割或脱落的水平相比，将所述受试者中BCMA从细胞、任选浆细胞的切割或脱落减少大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多；
与给予所述化合物之前所述受试者血清中BCMA的水平或量相比，将在受试者血清中检测到的BCMA的水平或量减少大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多；和/或
与给予所述化合物之前所述受试者的细胞上表面BCMA的水平相比，将细胞、任选浆细胞上表面BCMA的表达增加大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物的所述给予：
与给予所述化合物之前所述受试者中BCMA从细胞切割或脱落的水平相比，在所述给予之后的时间点导致所述受试者中BCMA从细胞、任选浆细胞、任选多发性骨髓瘤细胞的切割或脱落的减少，所述减少为或者为大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％，任选地其中所述时间点是在开始所述给予之后24、48、36或72小时或1周或者约24、48、36或72小时或1周；
与给予所述化合物之前所述受试者血清中BCMA的水平或量相比，在所述给予之后的时间点导致在所述受试者血清中检测或测量的BCMA的水平或量减少大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多，任选地其中所述时间点是在开始所述给予之后24、48、36或72小时或1周或者约24、48、36或72小时或1周；和/或与给予所述化合物之前所述受试者中所述细胞上表面BCMA的水平相比，在所述给予之后的时间点导致所述受试者中的细胞、任选浆细胞、任选多发性骨髓瘤细胞上表面BCMA的表达增加大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多，任选地其中所述时间点是在开始所述给予之后24、48、36或72小时或1周或者约24、48、36或72小时或1周。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述化合物的给予：
与给予所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物之前所述受试者中所述靶标或靶抗原从细胞切割或脱落的水平相比，将由所述细胞疗法和/或重组受体特异性结合的靶抗原、任选BCMA或Muc1从细胞、任选浆细胞的切割或脱落减少大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多；
与给予所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物之前所述受试者血清中所述靶标或靶抗原的水平或量相比，将所述受试者血清中检测到的所述细胞疗法和/或重组受体特异性结合的靶抗原、任选BCMA或Muc1的水平或量减少大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多；和/或
与给予所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物之前所述受试者的细胞上表面靶标或靶抗原的水平相比，将细胞、任选浆细胞上由所述细胞疗法和/或重组受体特异性结合的靶抗原、任选BCMA或Muc1的表面表达增加大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述化合物的给予：
与给予所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物之前所述受试者中所述靶标或靶抗原从细胞切割或脱落的水平相比，在所述给予之后的时间点导致所述细胞疗法和/或重组受体特异性结合的靶抗原、任选BCMA或Muc1从细胞、任选浆细胞的切割或脱落的减少，所述减少为或者为大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多；
与给予所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物之前所述受试者血清中所述靶标或靶抗原的水平或量相比，在所述给予之后的时间点导致受试者血清中检测到的由所述细胞疗法和/或重组受体特异性结合的靶抗原、任选BCMA或Muc1的水平或量的减少，所述减少为或者为大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多；和/或
与给予所述化合物、立体异构体、药学上可接受的盐或水合物之前所述受试者中所述细胞上表面靶标或靶抗原的水平相比，在所述给予之后的时间点导致细胞、任选浆细胞上由所述细胞疗法和/或重组受体特异性结合的靶抗原、任选BCMA或Muc1的表面表达的增加，所述增加为或者为大于或大于约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述给予包括给予具有以下结构的化合物：
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤。
44.根据权利要求42或权利要求43所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、浆细胞源性的癌症和/或B细胞源性的癌症。
45.根据权利要求42或权利要求44所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性或难治性癌症，任选复发性或治疗难治性多发性骨髓瘤。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在所述细胞疗法的所述给予之前选择患有癌症的受试者用于所述给予，所述癌症或者所述癌症的细胞(i)表达CD138、表面CD38或表面浆细胞标记或者源自浆细胞，并且任选地(ii)包含表面B细胞成熟抗原(BCMA)的低表达和/或低于阈值水平的表面BCMA的表达水平。
48.根据权利要求47所述的方法，其中被给予所述细胞疗法和/或所述化合物的所述受试者是所述选择的受试者。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法，其中表面BCMA的表达的阈值水平低于多名对照受试者中浆细胞上的表面BCMA的平均或中值表达或水平，任选地其中所述多名对照受试者是健康或正常受试者的组。
50.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中：
当所述受试者中小于或小于约60％、小于或小于约50％、小于或小于约40％、小于或小于约30％、小于或小于约20％、或小于或小于约10％的浆细胞、或具有血浆标记或表型的细胞、或癌细胞表达表面BCMA时，存在表面BCMA的低表达；
表面BCMA的阈值水平是所述受试者中小于或小于约60％、小于或小于约50％、小于或小于约40％、小于或小于约30％、小于或小于约20％、或小于或小于约10％的表达表面BCMA的浆细胞、或具有血浆标记或表型的细胞、或癌细胞。
51.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中通过流式细胞术和/或免疫测定来测定表面BCMA的表达。
52.根据权利要求47-51中任一项所述的方法，其中在存在一定浓度或量的可溶性或脱落形式的所述BCMA的情况下，(a)所述重组受体、任选嵌合抗原受体的抗原结合结构域结合至靶细胞表面上表达的BCMA的能力，或(b)指示所述重组受体、任选所述嵌合抗原受体对表达表面BCMA的细胞的功能或活性的量度没有被降低或阻断或者没有被明显降低或阻断。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述浓度或量是在相同或基本上相同的条件下能够阻断或降低或者明显阻断或降低结合或与参考抗BCMA重组受体或参考抗BCMA结合结构域相关的功能或活性的量度的所述可溶性或脱落BCMA的浓度或量，或者是生物样品中存在的浓度或量。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述可溶性或脱落形式的BCMA的所述浓度或量是所述受试者或多发性骨髓瘤患者的血清或血液或血浆中存在的浓度或量，或者所述疾病或障碍的患者群体中的平均浓度或平均量。
55.根据权利要求15-54中任一项所述的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)包含与所述抗原特异性结合的细胞外抗原识别结构域和含有ITAM的细胞内信号传导结构域。
56.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述重组受体是包含抗原结合结构域的嵌合抗原受体，所述抗原结合结构域含有：
VH区，所述VH区包含分别含有SEQIDNO:173、174和175的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和VL区，所述VL区包含分别含有SEQIDNO:183、184和185的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3；
VH区，所述VH区包含分别含有SEQIDNO:176、177和175的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和VL区，所述VL区包含分别含有SEQIDNO:183、184和185的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3；
VH区，所述VH区包含分别含有SEQIDNO:178、179和175的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和VL区，所述VL区包含分别含有SEQIDNO:183、184和185的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3；
VH区，所述VH区包含分别含有SEQIDNO:180、181和182的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3；和VL区，所述VL区包含分别含有SEQIDNO:186、187和185的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3；或者
VH区，所述VH区包含SEQIDNO:24中所示的序列或者与SEQIDNO:24具有至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％或者至少或至少约99％同一性的氨基酸序列；并且含有VL区，所述VL区包含SEQIDNO:25中所示的序列或者与SEQIDNO:25具有至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％或者至少或至少约99％同一性的氨基酸序列；或者
scFv，所述scFv包含SEQIDNO:188中所示的氨基酸序列或者与SEQIDNO:188具有至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％或者至少或至少约99％同一性的氨基酸序列。
57.根据权利要求56所述的方法，其中抗原结合结构域或所述嵌合抗原受体特异性地结合BCMA。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的方法，其中所述细胞内信号传导结构域包含CD3-zeta(CD3ζ)链的细胞内结构域。
59.根据权利要求55-58中任一项所述的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)还包含共刺激信号传导区域。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述共刺激信号传导区域包含源自CD28或4-1BB、任选人CD28或人4-1BB的信号传导结构域。
61.根据权利要求59或权利要求60所述的方法，其中所述共刺激信号传导区域是源自4-1BB、任选人4-1BB的结构域。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述BCMA是人BCMA或者所述靶抗原是人抗原。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包含T细胞或NK细胞。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述细胞疗法是T细胞疗法并且所述剂量的免疫细胞包含T细胞。
66.根据权利要求64或权利要求65所述的方法，其中所述T细胞是CD4+和/或CD8+。
67.根据权利要求64-66中任一项所述的方法，其中所述T细胞是从受试者获得的原代T细胞。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法包含对于所述受试者而言自体的细胞。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法包含对于所述受试者而言同种异体的细胞。
70.根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法的给予包括给予从或从约1x105至5x108个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，所述细胞疗法包括给予从或从约1x105至1x108个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，从或从约5x105至1x107个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，或者从或从约1x106至1x107个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，每个都包含端值。
71.根据权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法的给予包括给予不超过5x108个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，不超过2.5x108个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，不超过1x108个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，不超过1x107个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，不超过0.5x107个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，不超过1x106个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)，不超过0.5x106个总重组受体表达细胞、总T细胞或总外周血单核细胞(PBMC)。
72.根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述细...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·格林，S·R·里德尔，M·沃克斯，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，弗雷德哈钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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