IRF4表达的调节剂制造技术

本发明专利技术实施方案提供可用于抑制IRF4表达的方法、化合物和组合物，其可用于治疗、预防或改善与IRF4相关联的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IRF4表达的调节剂序列表本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表提供为2019年1月14日创建、大小为712kb、标题为BIOL0332WOSEQ.txt的文件。所述电子格式的序列表中的信息以全文引用的方式并入本文。
本专利技术实施方案提供可用于抑制IRF4表达的方法、化合物和组合物，其可用于治疗、预防或改善与IRF4相关联的癌症。
技术介绍
干扰素调控因子4(IRF4)为参与正常B细胞和T细胞中免疫反应的转录因子，并且强烈涉及血液恶性肿瘤，尤其是多发性骨髓瘤(MM)的发展。高IRF4水平与MM患者的总体存活的不良预后相关联。cereblon/IRF4途径的上调导致来那度胺(lenalidomide)治疗的失败，来那度胺为经批准用于MM及B细胞恶性肿瘤的IMiD。IRF4为MM细胞中超级增强子的组成部分，在MM细胞中，致癌基因MYC与IRF4之间的正向自我调节反馈回路(positiveauto-regulatoryloop)维持MM的存活。IRF4也牵涉皮肤间变性大细胞淋巴瘤DLBCL、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-celln本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:3-3383的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180302 US 62/637,9811.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3-3383的核碱基序列中任一者的至少8个连续核碱基的核碱基序列。


2.一种化合物，其包含长度为9至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3-3383的核碱基序列中任一者的至少9个连续核碱基的核碱基序列。


3.一种化合物，其包含长度为10至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3-3383的核碱基序列中任一者的至少10个连续核碱基的核碱基序列。


4.一种化合物，其包含长度为11至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3-3383的核碱基序列中任一者的至少11个连续核碱基的核碱基序列。


5.一种化合物，其包含长度为12至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3-3383的核碱基序列中任一者的至少12个连续核碱基的核碱基序列。


6.一种化合物，其包含长度为16至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:3-3383中任一者的核碱基序列的核碱基序列。


7.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQIDNO:3-3383中任一者组成的核碱基序列。


8.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸在SEQIDNO:1的核碱基4227-4244、4227-4242、4228-4243或4229-4244内或在SEQIDNO:2的核碱基9667-9682、11411-11426或18090-18105内互补。


9.一种化合物，其包含长度为8至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:2021、560、559、1330、1540或3303中任一者的核碱基序列。


10.一种化合物，其包含经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有由SEQIDNO:2021、560、559、1330、1540或3303中任一者组成的核碱基序列。


11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷间键联、至少一个经修饰的糖或至少一个经修饰的核碱基。


12.如权利要求11所述的化合物，其中所述经修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。


13.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为双环糖。


14.如权利要求13所述的化合物，其中所述双环糖选自由以下组成的组：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；以及4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)。


15.如权利要求11或12所述的化合物，其中所述经修饰的糖为2'-O-甲氧基乙基。


16.如权利要求11-15中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。


17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。


18.一种化合物，其包含长度为16至80个连接的核苷的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:2021、560、559、1330、1540或3303中任一者的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间并且其中每个侧翼段的每个核苷包含经修饰的糖。


19.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:1330或3303中任一者所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由3个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间，其中每个侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


20.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:559或560中任一者所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由1个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


21.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:1330或2021中任一者所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由10个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由4个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷以及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


22.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:560所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由9个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段，其由5个连接的核苷组成；
其中所述间隔段位于所述5'侧翼段与所述3'侧翼段之间；其中所述5'侧翼段的每个核苷包含cEt核苷；其中所述3'侧翼段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷以及cEt核苷；其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯键联；并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。


23.一种化合物，其包含长度为16-80个连接的核碱基的经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQIDNO:2021所述的序列的核碱基序列，其中所述经修饰的寡核苷酸包含：
间隔段，其由9个连接的脱氧核苷组成；
5'侧翼段，其由2个连接的核苷组成；以及
3'侧翼段...

【专利技术属性】
技术研发人员：周天元，金英洙，R·马克雷德，HH·布维，苏珊·M·弗赖尔，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US