一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物。本发明专利技术提供了一种如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物的结构新颖，具有较佳的STAT5抑制活性。

A compound containing heterocycle, its application and composition containing heterocycle

【技术实现步骤摘要】
一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物
本专利技术涉及一种含杂环的化合物、其应用及含其的组合物。
技术介绍
类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。其发病率约占总成人的1％。其主要表现为对称性多发性反复发作性关节炎，手足小关节最易受累。早期或急性发病关节多呈红，肿，热，痛和活动障碍；晚期可导致关节破坏，僵直、畸形及功能丧失，并有骨质疏松和骨骼肌萎縮。在整个病程中，可伴有发热，贫血，体重减轻，血管炎和皮下结节等病变，亦可累及全身多个器官，是一种致残率很高的疾病，并显著提高病人的死亡率。现代医学对类风湿关节炎的发病机制尚不完全清楚，目前也没有完全治愈的疗法，在世界范围内对病人造成沉重的健康和财务负担。过去二十年中，人们对关节炎发病机理有了更深的理解，认为免疫细胞的过度活化以及炎症细胞因子增高导致了在关节和其他部位的病症，在其治疗上取得了一些长足的进步，研发生产了一系列对抗风湿因子的药物，包括甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNFα)抗体、白介素(IL)1、白介素-6抗体以及JAK詹纳斯激酶抑制剂。r>这些抗风湿药物能本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
20190426 CN 20191034210771.一种如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐；



其中，W为下述任一基团：
(1)

中的为单键或双键；
当中的为单键时，Y1为C(＝O)、O、NH、N-OH、或、N-R3，R3为CH2COOH或C1-C4烷基，Y2为C(＝N-CO-Ph)、C(＝N-CO-CH3)、NH、S(＝O)2、C＝O或C＝S；
当中的为双键时，Y1为N，Y2为C-NH2、C-NH-CN或C-O-CH3；
Y3为N或CH；
X1为N或CR2，X2为N或CR4，X3为N或CR5，X4为N或CR6；
R2、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-R2-1、-NH-S(＝O)2-R2-2、-S(＝O)2-NR2-3R2-4、-C(＝O)-R2-5、-NH-C(＝O)-R2-6、或、-C(＝O)-NR2-7R2-8；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7和R2-8独立地为氢、C1-C4烷基、或、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
(2)
Y4-1为-NH-C(＝O)-CH2-或NH；
Y5为N或C-R7，R7为卤素；
X5为N或CR8，X6为N或CR9，X7为N或CR10，X8为N或CR11；
R8、R9、R10和R11独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(3)
Y6为N-C(＝O)-CH3、CH2或NH；
Y7为NH、CH2、C(＝O)、C(＝S)或C(＝N-OH)；
Y8为CH2、CH2CH2、CH(CH3)或C(＝O)；
Y9为N或CH；
X9为N或CR12，X10为N或CR13，X11为N或CR14，X12为N或CR15；
R12、R13、R14和R15独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(4)
Y10为NH；
Y11为C(＝O)；
Y12为N或CH；
Y13为CH2；
X13为N或CR16，X14为N或CR17，X15为N或CR18，X16为N或CR19；
R16、R17、R18和R19独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(5)
Y14为NH；
Y15为C(＝O)；
Y16为N或CH；
X17为N或CR20，X18为N或CR21，X19为N或CR22；
R20、R21和R22独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(6)
Y17为NH；
X20为N或CR23，X21为N或CR24，X22为N或CR25，X23为N或CR26；
R23、R24、R25和R26独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(7)
Y18为NH或CH2；
Y19为C(＝O)或NH；
Y20为CH2或C(＝O)；
X24为N或CR27，X25为N或CR28，X26为N或CR29；
R27、R28和R29独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(8)
Y21为C(＝O)；
Y22为NH；
Y23为CH2或C(＝O)；
Y24为N-R30，R30为氢或苯基；
(9)
Y25为NH；
Y26为C(＝O)；
Y27为单键、O或NH；
X27为N或CR31，X28为N或CR32，X29为N或CR33，X30为N或CR34；
R31、R32、R33和R34独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(10)
Y28为NH；
Y29为C(＝O)；
Y30为CH或N；
(11)
Y31为O、NH或N-C(＝O)-CH3；
Y32为CH或N；
X31为N或CR35，X32为N或CR36，X33为N或CR37，X34为N或CR38；
R35、R36、R37和R38独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(12)
Y33为NH；
Y34为C(＝O)；
Y35为CH或N；
X35为N或CR39，X36为N或CR40，X37为N或CR41，X38为N或CR42；
R39、R40、R41和R42独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(13)
Y36为NH；
Y37为C(＝O)；
Y38为CH或N；
X39为N或CR43，X40为N或CR44，X41为N或CR45，X42为N或CR46；
R43、R44、R45和R46独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
(14)
Y39为NH；
Y40为C(＝O)；
Y41为CH或N；
X43为N或CR47，X44为N或CR48，X45为N或CR49，X46为N或CR50；
R47、R48、R49和R50独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NH2、或、-C(＝O)-NH2；
和，(15)
Z为下述任一片段：
(1)m为1或2，n为1、2或3；
(2)u为1或2，t为1或2；
(3)
(4)p为1或2，q为1或2；
(5)a2为1或2，b2为1或2；
(6)a3为1或2，b3为1或2；
(7)
(8)-C(＝O)-；
(9)
R1为C2-C4烷基、一个或多个卤素取代的C2-C4烷基、-(CH2)s-R1-1、-NH-R1-2、s为0、1或2；
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5独立地为C7-C10环烷基、一个或多个R1-1-3取代的C3-C6环烷基、一个或多个R1-1-6取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～6元杂环烷基”、一个或多个R1-1-1取代的C6-C10芳基、萘基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5或10元杂芳基”、吡啶基、或、一个或多个R1-1-2取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、和、R1-1-6独立地为羧基、羟基、卤素、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～6元杂环烷基”、-N(R1-1-1-1)(R1-1-1-2)、或、苯基；
R1-1-1-1和R1-1-1-2独立地为氢或C1-C4烷基；
R1-1-7、R1-1-8、和、R1-1-9独立地为C1-C4烷基；
R1-1-10独立地为C1-C4烷氧基；
R1-1-11和R1-1-12独立地为氢或卤素。


2.如权利要求1所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式XII所示的化合物为如式II所示的化合物；



其中，中的为单键或双键；
当中的为单键时，Y1为NH、或、N-OH，Y2为C＝O；
当中的为双键时，Y1为N，Y2为C-NH2、C-NH-CN或C-O-CH3；
Y3为N；
X1为CR2，X2为CR4，X3为CR5，X4为CR6；
R2、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-S(＝O)2-R2-1、-NH-S(＝O)2-R2-2、-S(＝O)2-NR2-3R2-4、-C(＝O)-R2-5、-NH-C(＝O)-R2-6、或、-C(＝O)-NR2-7R2-8；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7和R2-8独立地为C1-C4烷基、或、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
Z为m为1或2，n为1或2；u为1或2，t为1或2；
R1为-(CH2)s-R1-1；s为0、1或2；
R1-1为C6-C10芳基、一个或多个R1-1-1取代的C6-C10芳基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”、或、一个或多个R1-1-2取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”；
R1-1-1和R1-1-2独立地为C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或、苯基。


3.如权利要求2所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，中的为单键；Y1为NH、或、N-OH，Y2为C＝O；
和/或，R2、R4、R5和R6中至少一个为卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-S(＝O)2-R2-1、-NH-S(＝O)2-R2-2、-S(＝O)2-NR2-3R2-4、-C(＝O)-R2-5、-NH-C(＝O)-R2-6、或、-C(＝O)-NR2-7R2-8；R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5、R2-6、R2-7和R2-8独立地为C1-C4烷基、或、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，余者为氢；
和/或，s为1或2；
和/或，R1-1为萘基、一个或多个R1-1-1取代的C6-C10芳基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的10元杂芳基”、或、一个或多个R1-1-2取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”。


4.如权利要求1所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式XII所示的化合物为如式IV所示的化合物；



其中，Y4为
Z为m为1或2，n为1或2；u为1或2，t为1或2；
R1为-(CH2)s-R1-1；s为0、1或2；
R1-1为C6-C10芳基、一个或多个R1-1-1取代的C6-C10芳基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”、或、一个或多个R1-1-2取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”；
R1-1-1和R1-1-2独立地为C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或、苯基。


5.如权利要求1所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式XII所示的化合物为如式VI所示的化合物；



其中，R1为-(CH2)s-R1-1；s为0、1或2；
R1-1为C6-C10芳基、一个或多个R1-1-1取代的C6-C10芳基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”、或、一个或多个R1-1-2取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”；
R1-1-1和R1-1-2独立地为C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或、苯基。


6.如权利要求1所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，W为下述任一基团：
(1)

中的为单键或双键；
当中的为单键时，Y1为C(＝O)、O、NH、N-OH、或、N-R3，R3为CH2COOH或C1-C4烷基，Y2为C(＝N-CO-Ph)、C(＝N-CO-CH3)、NH、S(＝O)2、C＝O或C＝S；
当中的为双键时，Y1为N，Y2为C-NH2或C-NH-CN；
Y3为N或CH；
X1为N或CR2，X2为N或CR4，X3为N或CR5，X4为N或CR6；
R2、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NR2-3R2-4、或、-C(＝O)-NR2-7R2-8；
R2-3、R2-4、R2-7和R2-8独立地为氢；
(2)
Y4-1为-NH-C(＝O)-CH2-或NH；
Y5为N或C-R7，R7为卤素；
X5为CR8，X6为CR9，X7为CR10，X8为CR11；
R8、R9、R10和R11独立地为氢；
(3)
Y6为N-C(＝O)-CH3、CH2或NH；
Y7为NH、CH2、C(＝O)、C(＝S)或C(＝N-OH)；
Y8为CH2、CH2CH2、CH(CH3)或C(＝O)；
Y9为N；
X9为CR12，X10为CR13，X11为CR14，X12为CR15；
R12、R13、R14和R15独立地为氢、硝基、或、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
(4)
Y10为NH；
Y11为C(＝O)；
Y12为N；
Y13为CH2；
X13为CR16，X14为CR17，X15为CR18，X16为CR19；
R16、R17、R18和R19独立地为氢；
(5)
Y14为NH；
Y15为C(＝O)；
Y16为N；
X17为CR20，X18为CR21，X19为CR22；
R20、R21和R22独立地为氢；
(6)
Y17为NH；
X20为CR23，X21为CR24，X22为CR25，X23为CR26；
R23、R24、R25和R26独立地为氢；
(7)
Y18为NH或CH2；
Y19为C(＝O)或NH；
Y20为CH2或C(＝O)；
X24为CR27，X25为CR28，X26为CR29；
R27、R28和R29独立地为氢；
(8)
Y21为C(＝O)；
Y22为NH；
Y23为CH2或C(＝O)；
Y24为N-R30，R30为氢或苯基；
(9)
Y25为NH；
Y26为C(＝O)；
Y27为单键、O或NH；
X27为CR31，X28为CR32，X29为CR33，X30为CR34；
R31、R32、R33和R34独立地为氢；
(10)
Y28为NH；
Y29为C(＝O)；
Y30为N；
(11)
Y31为O、NH或N-C(＝O)-CH3；
Y32为N；
X31为CR35，X32为CR36，X33为CR37，X34为CR38；
R35、R36、R37和R38独立地为氢；
(12)
Y33为NH；
Y34为C(＝O)；
Y35为N；
X35为CR39，X36为CR40，X37为CR41，X38为CR42；
R39、R40、R41和R42独立地为氢；
(13)
Y36为NH；
Y37为C(＝O)；
Y38为N；
X39为CR43，X40为CR44，X41为CR45，X42为CR46；
R43、R44、R45和R46独立地为氢；
(14)
Y39为NH；
Y40为C(＝O)；
Y41为N；
X43为CR47，X44为CR48，X45为CR49，X46为CR50；
R47、R48、R49和R50独立地为氢；
(15)
和/或，R1为-(CH2)s-R1-1、-NH-R1-2、s为0、1或2；R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5独立地为一个或多个R1-1-3取代的C3-C6环烷基、一个或多个R1-1-1取代的C6-C10芳基、萘基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5或10元杂芳基”、吡啶基、或、一个或多个R1-1-2取代的“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～10元杂芳基”；R1-1-1、R1-1-2和R1-1-3独立地为羧基、羟基、卤素、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～6元杂环烷基”、-N(R1-1-1-1)(R1-1-1-2)、或、苯基；R1-1-1-1和R1-1-1-2独立地为氢或C1-C4烷基；R1-1-7、R1-1-8、和、R1-1-9独立地为C1-C4烷基；R1-1-10独立地为C1-C4烷氧基；R1-1-11和R1-1-12独立地为氢或卤素。


7.如权利要求1所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当W为时，所述的Z为下述任一片段：
(1)m为1或2，n为1、2或3；
(2)u为1或2，t为1或2；
(3)
(4)p为1或2，q为1或2；
(5)a2为1或2，b2为1或2；
(6)a3为1或2，b3为1或2；
(9)
或者，当W为时，所述的Z为
或者，当W为时，所述的Z为-C(＝O)-。


8.如权利要求1所述的如式XII所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式XII所示的化合物具有如下任一方案的定义：
方案A：W为下述任一基团：
(1)

中的为单键或双键；
当中的为单键时，Y1为C(＝O)、O、NH、N-OH、或、N-R3，R3为CH2COOH或C1-C4烷基，Y2为C(＝N-CO-Ph)、C(＝N-CO-CH3)、NH、S(＝O)2、C＝O或C＝S；
当中的为双键时，Y1为N，Y2为C-NH2或C-NH-CN；
Y3为N或CH；
X1为N或CR2，X2为N或CR4，X3为N或CR5，X4为N或CR6；
R2、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-C4烷基、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、“含1个、2个或3个独立选自N、O和S的5～7元杂环烷基”、-S(＝O)2-NR2-3R2-4、或、-C(＝O)-NR2-7R2-8；
R2-3、R2-4、R2-7和R2-8独立地为氢；
(2)
Y4-1为-NH-C(＝O)-CH2-或NH；
Y5为N或C-R7，R7为卤素；
X5为CR8，X6为CR9，X7为CR10，X8为CR11；
R8、R9、R10和R11独立地为氢；
(3)
Y6为N-C(＝O)-CH3、CH2或NH；
Y7为NH、CH2、C(＝O)、C(＝S)或C(＝N-OH)；
Y8为CH2、CH2CH2、CH(CH3)或C(＝O)；
Y9为N；
X9为CR12，X10为CR13，X11为CR14，X12为CR15；
R12、R13、R14和R15独立地为氢、硝基、或、一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
(4)
Y10为NH；
Y11为C(＝O)；
Y12为N；
Y13为CH2；
X13为CR16，X14为CR17，X15为CR18，X16为CR19；
R16、R17、R18和R19独立地为氢；
(5)
Y14为NH；
Y15为C(＝O)；
Y16为N；
X17为CR20，X18为CR21，X19为CR22；
R20、R21和R22独立地为氢；
(6)
Y17为NH；
X20为CR23，X21为CR24，X22为CR25，X23为CR26；
R23、R24、R25和R26独立地为氢；
(7)
Y18为NH或CH2；
Y19为C(＝O)或NH；
Y20为CH2或C(＝O)；
X24为CR27，X25为CR28，X26为CR29；
R27、R28和R29独立地为氢；
(8)
Y21为C(＝O)；
Y22为NH；
Y23...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅新元，卢涔宾，刘新宇，陆费成晨，周轶，
申请(专利权)人：健艾仕生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY