化合物在治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物中的应用；所述Nib1的化学式为C

【技术实现步骤摘要】
化合物在治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病中的应用
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物中的应用。
技术介绍
匹莫齐特(C28H29F2N3O，Pimozide)为二苯丁哌啶类抗精神病药。作用与氟哌啶醇相似，但作用较弱而时间长，每天仅须口服1次。对躁狂、幻觉、妄想、淡漠和退缩等有较好的效果，对慢性妥瑞氏症患者尤为适合。本品还有某种程度的钙拮抗作用等。长期使用匹莫齐特未见系统性风险，不是调节激素和内分泌系统(参见JournalofNeurology,Neurosurgery,andPsychiatry1986；49:791-795)。该药的使用历史很长，有正式临床实验记录的病患的服药时间可以长达7年。如果没有发生严重的副作用，可以长期服用。Pimozideindermatologicpractice(AmJClinDermatol2004；5(5):339-349)中提及了Nib1在皮肤病学包括身体变形障碍、转移性黑色素瘤、毛滴虫病以及三叉神经痛和带状疱疹后神经痛中的应用，所提及的皮肤病仅与主观疾病、恶性肿瘤、寄生虫或者神经疾病等有关。自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体的成份发生免疫反应，造成损害而引发疾病。在某些因素影响下，机体的组织成份或免疫系统本身出现了某些异常，致使免疫系统误将自身成份当成外来物来攻击。这时候免疫系统会产生针对机体自身一些成份的抗体及活性淋巴细胞，损害破坏自身组织脏器，导致疾病。炎症和过敏是导致皮肤疾病的主要原因之一，其中由于自身免疫攻击而导致的自身免疫性皮肤病是自身免疫性疾病的一种，其大部分由四种疾病构成：牛皮癣通常涉及非常瘙痒的鳞状皮肤；硬皮病主要影响内层皮肤组织，会导致手和脚附件皮肤增厚；水疱症的特征通常是充满脓液的大水泡；斑秃主要影响头皮，会导致脱发。自身免疫性皮肤病有许多与其他少数严重皮肤病相似，尤其在开始时。自身免疫性皮肤病在早期阶段难以诊断，因为看起来往往很像皮疹，过敏或干燥的皮斑，这些症状通常能自己消失或用软膏治愈。正式诊断通常需要验血和其它检查，确诊患者往往要面临一生的治疗。其中牛皮癣(又称银屑病)是一种常见的具有特征性皮损的慢性易于复发的皮肤病。牛皮癣的病因目前尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：1.遗传因素：是遗传因素与环境因素等多种因素相互作用的多基因遗传病。2.免疫因素：近年来多认为牛皮癣可能是免疫或炎症介导的疾病。3.感染因素：研究证实链球菌感染、金黄色葡萄球菌感染、真菌感染与牛皮癣的发病有关，病毒感染与银屑病发病是否相关尚未明确。4.内分泌因素：妊娠可使皮损消失或减轻，也可使皮损加重。甲状腺疾病、糖尿病等内分泌疾病对该病的影响不明显。5.精神因素：患者可以出现神经精神改变，且这些改变可以加重已有皮损。6.生活习惯、药物因素、环境因素。研究发现受潮、感染、饮酒、服药及精神紧张是诱发炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)的主要危险因素。可能诱发或加重炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)的药物有β1受体阻滞剂、非甾体抗炎药、锂盐、抗疟药、四环素、钙通道阻滞剂、二甲双胍、干扰素α等。环境因素与发病年龄有关，且季节、气候在银屑病的发病和复发方面有影响。目前炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)的治疗方法很多，但是由于其病因错综复杂，目前许多治疗方法的疗效并不能确定，仅以改善患者症状为主。传统的治疗药物，特别是针对中重度炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)患者，有较多的不良反应，毒副作用大，效果不能持久，例如地塞米松等激素类药物，而大分子生物制剂也有其他安全性和耐药性问题。出于上述因素或者部分药物价格昂贵，限制了这些药物的使用。
技术实现思路
为了解决现有技术中治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)等疾病的疗效不佳、有较多的不良反应、毒副作用大、缺乏安全性和耐药性等缺陷，本专利技术提供了一种化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物中的应用。本专利技术还提供了一种用于制备该类药物的外敷制剂。本专利技术的化合物及外敷制剂是针对炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)的一种新的治疗机制，在能够有效治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病的同时，其副作用小、给药途径方便，能够达到安全性和有效性的平衡，能长期使用，改善病人的生活质量。本专利技术的化合物及外敷制剂能够显著改善炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)的临床症状例如皮肤红疹、皮肤脱皮、皮肤增厚、表皮增生、改善血管扩张、减少免疫细胞浸润等。为了解决上述技术问题，本专利技术第一方面提供了化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物中的应用；其中所述化合物Nib1的结构式如下所示：本专利技术团队在研究过程中发现，具有上述结构式的化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型具有治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)的较好功效，且与传统地塞米松等激素类药物相比，其副作用较小，因此在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病(例如非特异性皮炎如牛皮癣)药物中具有很大的潜力。现有技术中地塞米松等激素类药物来说副作用较大。使用地塞米松超过几天，常见的系统性糖皮质激素副作用可能发生。这些副作用包括：胃部不适，增加胃溃疡敏感度；增加食欲，导致体重显著增加；潜在的糖尿病患者：葡萄糖不耐症是加重患者原有糖尿病；精神病，包括人格改变，易怒，兴奋，躁狂；骨质疏松症的长期治疗：病理性骨折(如髋关节)；肝酶升高，脂肪肝豆状核变性(通常是可逆的)；常见依赖戒断综合征；眼压增加，某些类型的青光眼，白内障；皮肤科：痤疮，过敏性皮炎，皮肤干燥鳞片，瘀斑，红斑，受损的伤口难愈合，增加出汗，皮疹，皮纹，并影响皮肤反应试验(皮试)的结果；过敏反应(尽管很少)：血管性水肿(极不可能的，因为给予地塞米松是为了防止过敏性反应)等。长期服用地塞米松会破坏内分泌系统，导致多腺体萎缩、循环衰竭，直至下半身甚至四肢瘫痪，是内分泌紊乱导致心肾受损所至，这类药只能应急，不应用作长期的消炎。相对来说，本专利技术中的化合物Nib1长期使用未见系统性风险，不是调节激素和内分泌系统。优选地，所述炎症引起的自身免疫性皮肤病为非特异性皮炎，例如为牛皮癣、硬皮病、水疱症和/或斑秃。...

【技术保护点】
1.化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物中的应用；/n其中所述化合物Nib1的结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
20190430 CN 20191036689151.化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型在制备治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物中的应用；
其中所述化合物Nib1的结构式如下所示：





2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症引起的自身免疫性皮肤病为非特异性皮炎，例如为牛皮癣、硬皮病、水疱症和/或斑秃；
和/或，所述药物还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或溶剂；
和/或，所述的药物以药物组合物的形式存在，所述药物组合物还包含其他药物；其中所述其他药物为治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病、改善皮肤红疹、改善皮肤脱皮、降低皮肤增厚、降低表皮增生、改善血管扩张和/或减少免疫细胞浸润的药物。


3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物以内用制剂或外用制剂的形式存在；
和/或，所述药物以口服制剂或外敷制剂的形式存在；所述口服制剂中所述化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型的给药浓度优选每次0.1-1.098mg/kg，每天一次；所述外敷制剂中所述化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型的给药量优选每次5-15mg/cm2，每天至少一次。


4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，当所述药物以外敷制剂的形式存在时，所述外敷制剂按重量份包含：化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型0.2-0.3份，油相9-11份，乳化剂1.3-2.6份，溶剂6.5-8.5份以及水25-35份；
优选地：
所述化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型的重量份为0.25份；
和/或，所述油相包括一种或多种油相，优选包括2种油相；
和/或，所述油相包括固化油相和普通油相，所述固化油相优选5-6份，例如5.5份，所述普通油相优选4-5份，例如4.5份；所述固化油相优选十六十八醇，所述普通油相优选中链甘油三酯；
和/或，所述乳化剂包括一种或多种乳化剂；优选包括吐温60和司盘80，其中所述吐温60的重量份优选1-2份，例如1.5份，所述司盘80的重量份优选0.3-0.6份，例如0.35、0.4或0.5份；
和/或，所述溶剂包括一种或多种溶剂，优选包括二甲基亚砜和苯甲醇，其中所述二甲基亚砜的重量份优选为2.5-3.5份，例如3份，所述苯甲醇的重量份优选4-5份，例如4.5份；
和/或，所述水的重量份优选30份或30.25份；
和/或，所述外敷制剂还包括醋酸，所述醋酸的重量份优选0.3-0.5份，更优选0.4份；
更优选地：
所述外敷制剂按重量份包含：Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型0.25份，醋酸0.4份，十六十八醇5.5份，中链甘油三酯4.5份，吐温601.5份，司盘800.35份，二甲基亚砜3份，苯甲醇4.5份，水30份；或者，所述外敷制剂按重量份包括：Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型0.25份，十六十八醇5.5份，中链甘油三酯4.5份，吐温601.5份，司盘800.5份，二甲基亚砜3份，苯甲醇4.5份和水30.25份。


5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述外敷制剂的制备方法包括以下步骤：将所述化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型，所述油相，所述乳化剂，所述溶剂，所述水混合即可；
优选地：
先用所述溶剂溶解所述化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型，再加入所述油相和所述乳化剂，后加入所述水；
更优选地：
所述溶解的温度为65-75℃；和/或，所述溶解的时间为4-6min；和/或，在加入所述油相和所述乳化剂后，置于温度优选65-75℃的环境中放置，放置的时间优选10-20min；和/或，所述水的温度为65-75℃；和/或，加入所述水后还有搅拌的步骤，优选至冷却为乳膏即可。


6.一种外敷制剂，其特征在于，其按重量份包括：化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型0.2-0.3份，油相9-11份，乳化剂1.3-2.6份，溶剂6.5-8.5份以及水25-35份；其中所述化合物Nib1的结构式如下所示：



优选地：
所述外敷制剂用于以下用途中的一种或多种：(a)治疗炎症引起的自身免疫性皮肤病；(b)改善皮肤红疹；(c)改善皮肤脱皮；(d)降低皮肤增厚；(e)降低表皮增生；(f)改善血管扩张；(g)减少免疫细胞浸润；
和/或，所述化合物Nib1、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅新元，陆费成晨，刘新宇，周轶，
申请(专利权)人：健艾仕生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY