用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子制造技术

本文描述了用于治疗性应用的药用降解剂和降解决定子。

Degradation agent and degradation stator for target protein degradation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月16日提交的美国临时申请No.62/587,303的权益，其全部内容并入本文用于所有目的。
本专利技术提供了如本文进一步描述的用于治疗应用的药物降解剂和降解决定子(Degrons)。
技术介绍
蛋白降解是维持细胞稳态的、高度受控且必不可少的过程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)可以选择性识别和去除受损的、折叠错误的或过量的蛋白。UPP在几乎所有细胞过程的调节中都至关重要，包括抗原加工，细胞凋亡，细胞器的生物发生，细胞周期，DNA转录和修复，分化和发育，免疫应答和炎症，神经和肌肉变性，神经网络的形态发生，对细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节，对应激和细胞外调节剂的反应，核糖体的生物发生和病毒感染。E3泛素连接酶将多个泛素分子共价连接至末端赖氨酸残基会将蛋白标记以用于蛋白酶体降解，其中该蛋白被消化成小肽，并最终被消化成充当新蛋白的基本构建要素的组成氨基酸。蛋白酶体降解缺陷与多种临床疾病有关，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉营养不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171116 US 62/587,3031.下式的化合物：



或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药；
其中：
W1为CR6R7、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)OH或P(O)NH2；
W2为CR8R9、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)OH或P(O)NH2；
X选自NH、NR2、O、S(O)、S(O)2和S；
R2在每次出现时选自氢、烷基、杂烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)(脂肪族基、芳基、杂脂肪族基或杂芳基)、-C(O)O(脂肪族基、芳基、杂脂肪族基或杂芳基)、烯基和炔基；
R4选自氢、脂肪族基、杂环基和杂脂肪族基；
R5在每次出现时选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、烷氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、杂烷基、碳环基、C(O)R40、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、芳烷基、O-芳烷基、硝基、亚硝基、砜、亚砜、硫代烷基、巯基、卤代烷基和环烷基；
R6，R7，R8，R9，R10和R11独立地选自氢、烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、叠氮基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、-NH(脂肪族基)和-N(脂肪族基)2；
或R10和R11与它们所结合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺环碳环，或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-、5-或6-元螺环杂环；
R13和R14独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、-NH烷基和-N(烷基)2；
或者R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成C(O)，C(S)，C＝CH2，3-、4-、5-或6-元螺环碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-、或6-元螺环杂环；
R15选自氢、烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、杂环基、碳环基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、叠氮基、氰基、烷氧基、氨基、NH(脂肪族基)、和N(脂肪族基)；
R16选自：






或者R16为4、5、6、7、8、9或10元碳环或芳基部分，其中所述碳环或芳基部分在任何需要的位置被R12取代；其中所述碳环或芳基部分任选地进一步被一个或多个选自R5的取代基取代；并且其中所述碳环或芳基部分通过碳原子连接；
或R16为
R17选自R17a、R17b和R17c；
R17a选自：



或R17a选自
或R17a为含有至少一个氮原子的3、4、5、6、7、8或10元杂环或杂芳基部分，其通过氮原子直接连接，其中所述杂环或杂芳基部分在任何需要的位置被R12取代，其中所述杂环或杂芳基部分任选地进一步被一个或多个选自R5的取代基取代；并且所述杂环或杂芳基部分任选地在化合价允许的位置进一步被一个或多个氧代基团取代；
或R17a选自：



R17b选自






或R17b选自
或R17b为-NR2芳基、-NR2杂芳基或NR2碳环，其中所述芳基、杂芳基和碳环部分在任何需要的位置被R12取代，其中所述芳基、杂芳基和碳环部分任选地进一步被一个或多个选自R5的取代基取代；并且所述芳基、杂芳基和碳环部分任选地在化合价允许的位置进一步被一个或多个氧代基团取代；
R17c选自






或R17c选自
或R17c为-O-芳基、-O-杂芳基或-O-碳环，其中所述芳基、杂芳基和碳环部分在任何需要的位置被R12取代，其中所述芳基、杂芳基和碳环部分任选地进一步被一个或多个选自R5的取代基取代；并且所述芳基、杂芳基和碳环部分任选地在化合价允许的位置进一步被一个或多个氧代基团取代；
R40在每次出现时选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族基)、-N(脂肪族基)2、-NHSO2(脂肪族基)、-N(脂肪族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环基)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环基和碳环基；

选自单键或双键；
Y独立地选自N、CH或CR5；
Z1选自CH2、CHR2、C(R2)2、NR2、O和S；
Z2选自NH、O、S、NR2、C＝O、S＝O和SO2；
当R12键合至Y时，Y则为CR12；当R12键合至为N的Z1时，Z1则为NR12；当R12键合至为碳的Z1时，Z1则为CR2R12；当R12键合至Z2时，Z2则为NR12；
R12为-(连接基团)A-靶向配体或-(连接基团)B；
(连接基团)A为二价化学基团；
(连接基团)B为单价化学基团；并且
靶向配体为结合靶蛋白的分子，其中所述靶蛋白为人或其他哺乳动物中的疾病介质。


2.权利要求1所述的化合物，其中W1为C＝O。


3.权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中W2为C＝O。


4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4为氢。


5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R10和R11均为氢。


6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其选自：





7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其选自：








8.权利要求1-3和5中任一项所述的化合物，其选自：





9.权利要求1-3和5中任一项所述的化合物，其选自：





10.权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物，其中X为NH。


11.权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物，其中X为N-CH3。


12.权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物，其中X为O。


13.权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物，其中X为S。


14.权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物，其中X为S(O)。


15.权利要求1-5、8和9中任一项所述的化合物，其中X为S(O)2。


16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R12为-(连接基团)A-靶向配体。


17.权利要求16所述的化合物，其中-(连接基团)A-选自：



其中：
X1和X2独立地选自键、NH、NR2、CH2、CHR2、C(R2)2、O和S；
R20，R21，R22，R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NHR2)-、-CH(-NH2)-、-CH(-NR22)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NHR2)烷基-、-C(-NH2)烷基-、-C(-NR22)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NHC(O)NH-、-N(R2)C(O)N(R2)-、-N(H)C(O)N(R2)-、聚乙二醇、乳酸-羟基乙酸共聚物、烯基、卤代烷基、烷氧基、炔基杂芳烷基、芳基、芳烷基、杂环、脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、聚丙二醇、乳酸、羟基乙酸、碳环、-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S-；
R20，R21，R22，R23和R24各自任选地被一个或多个选自R101的取代基取代；
R26选自氢、烷基、硅烷基、芳烷基、杂芳烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、脂肪族基和杂脂肪族基；
R27和R28独立地选自氢、烷基、氨基，或者与它们所连接的碳原子一起，形成C(O)，C(S)，C＝CH2，C3-C6螺环碳环或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺环杂环，或形成1或2个碳桥接的环；并且
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂肪族基和杂脂肪族基。


18.权利要求17所述的化合物，其中-(连接基团)A-选自：





19.权利要求17所述的化合物，其中-(连接基团)A-选自：





20.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R12为-(连接基团)B。


21.权利要求20所述的化合物，其中-(连接基团)B选自：



其中：
X1选自键、NH、NR2、CH2、CHR2、C(R2)2、O和S；
X22选自氢、卤素、-NH2、-NHR2、-N(R2)2、烷基、-CH2R2、-CH(R2)2、-C(R2)3、羟基、巯基、-B(OH)2、-Sn(R2)3、-Si(R2)3、-OS(O)2烷基、-OS(O)2卤代烷基、乙炔基、乙烯基、-C(O)H和-C(O)OH；
R20，R21，R22，R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NHR2)-、-CH(-NH2)-、-CH(-NR22)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NHR2)烷基-、-C(-NH2)烷基-、-C(-NR22)烷基-、-C(R40R40)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·菲利普斯，C·G·纳斯维舒克，J·A·亨德森，何敏生，K·拉扎斯基，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US