【技术实现步骤摘要】
一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法
本专利技术属于杂环化学
，具体涉及一种杂环抗肿瘤化学药物，更为具体的涉及一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子AZD6738的合成方法。
技术介绍
AZD6738又称（S）-Ceralasertib，英国阿斯利康公司开发的一种正在进行I/II期临床实验的治疗实体瘤和血液系统癌症的药物，是一种有效的选择性亚砜亚胺吗啉代嘧啶ATR激酶抑制剂，具有优异的临床前物化和药代动力学（PK）特征，IC50为2.578nM。AZD6738其英文名如下：(S)-imino(methyl)(1-(6-((R)-3-methylmorpholino)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)cyclopropyl)-l6-sulfanone，其结构通式如I式所示：I式专利WO2011154737A1和US2011/306613报道了AZD6738合成方法和药物活性。但是到目前为止专利报道的合成方法都是以间歇反应...
【技术保护点】
1.一种手性亚砜的制备方法，其特征在于：反应方程式如下所示，/n
【技术特征摘要】
1.一种手性亚砜的制备方法，其特征在于：反应方程式如下所示，
所述手性亚砜为化合物7；
在有机溶剂体系下，在氧化剂和钒盐及其手性有机配体的参与下，催化手性硫醚化合物6不对称氧化生成手性亚砜化合物7；所述氧化剂为双氧水，所述钒盐为乙酰丙酮氧钒；
所述手性有机配体为等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成的化合物12。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机配体为等摩尔的化合物13与化合物14缩合反应生成的化合物12可以采用化合物13与化合物14原位反应作为替代。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述钒盐与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1；所述手性有机配体与手性硫醚化合物6的摩尔用量比为0.001-0.010:1。
4.一种AZD6738间歇反应的制备方法，反应方程式如下所示：
具体包括如下步骤：
（1）以化合物1为原料，在碱和溶剂条件下，与化合物2发生N-烷基化生成化合物3；
（2）溶剂体系下，所述化合物3经过还原，得到化合物4；
所述还原中还原剂为硼氢化锂或硼氢化钠；
（3）所述化合物4在碱和溶剂条件下与甲基磺酰氯反应，淬灭，溶剂萃取得到化合物5的溶液或者对溶剂脱溶得化合物5；
（4）所述化合物5或化合物5的溶液与甲硫醇钠反应，发生硫代以后得到硫醚化合物6；
（5）采用如权利要求1所述的方法制备得手性亚砜化合物7；
（6）所述化合物7与三氟乙酰胺在二醋酸碘苯、氧化镁和二聚醋酸铑的催化下，反应生成亚砜亚胺化合物8；
（7）所述化合物8在无机碱条件下与1,2-二卤乙烷反应，生成含有三元环的中间体化合物9；
（8）所述化合物9与化合物10发生Suzuki偶联反应，生成目标产物AZD6738；其中化合物10可以采用化合物10对应的硼酸酯进行替代；
所述Suzuki偶联中催化剂为0价或+2价钯催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（1）和（3）中所述碱为有机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺或二氮杂二环中任意一种或者多种的组合。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（7）中所述1,2-二卤乙烷为1,2-二溴乙烷。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（6）中所述三氟乙酰胺的摩尔用量为化合物7的1-1.5倍；所述二醋酸碘苯的摩尔用量为化合物7的1.5-2倍；所述氧化镁的摩尔用量为化合物7的4.5-5倍；所述二聚醋酸铑的摩尔用量为化合物7的0.0006-0.0007倍。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（8）中所述钯催化剂用量为化合物9的1wt%~5wt%。
9.一种采用流体化学制备AZD6738的方法，包括如下步骤：
（a）将化合物1溶解在有机溶剂溶液中，化合物2和碱用有机溶剂溶解，用泵按照设定的流速，分别将化合物1和2的溶液打到一个混合器中，然后进入一个设定好温度的盘管反应器，盘管反应器的温度为40-100oC，物料在该反应器中的保留时间为30~60min；
通过另一个泵打入水，使之淬灭从盘管反应器出来的反应液，然后进入膜分离器实现液液分离，水相继续进入下一级液液分离器，再用有机溶剂萃取；有机相合并浓缩得到化合物3粗品，并直接用于下一步；
（b）所述化合物3粗品溶解于有机...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪晓明，李帅，廖道红，雷晓光，
申请(专利权)人：江苏集萃分子工程研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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