化合物及其在治疗癌症中的用途制造技术

本公开涉及式(I)的双胍衍生物及其重排产物。本公开还涉及这些化合物在用于治疗癌症，特别是黑色素瘤的方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其在治疗癌症中的用途
本公开涉及双胍衍生物及其重排产物。本公开还涉及这些化合物在治疗癌症(特别是黑色素瘤)的方法中的用途。
技术介绍
在法国，癌症是最重要的死亡原因之一。在癌症中，黑色素瘤是在法国很普遍的皮肤癌，每年诊断出约8000例新病例，并有1000例以上死亡。因此，该癌症是主要的公共卫生问题。黑色素瘤是由负责合成作为光保护性色素的黑色素的黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤。黑色素瘤是极具侵略性的肿瘤，对淋巴结、肝、肺、中枢神经系统和皮肤具有高的转移可能。一旦出现转移，由于目前所有治疗方法的效率低下，生命预后(vitalprognosis)变得不利。最近，BRAF抑制剂(威罗菲尼(PLX4032)和达拉非尼)获得了令人鼓舞的结果，它们仅靶向B-Raf突变型黑色素瘤(约转移性黑色素瘤的50％)。不幸的是，在短暂的缓解后，几乎所有病例中，黑色素瘤都对这些药物产生了耐药性，并且转移再次发展，使患者的预期寿命延长了约2个月。最近还开发了免疫疗法。它们基于可重新激活免疫应答的抗CTLA4和抗PD1抗体。但是，免疫疗法仅在15％-30％的患者中产生客观应答。也有报道称二甲双胍(通常用于治疗糖尿病的药物)能够抑制黑色素瘤细胞生长(Tomicetal.,CellDeathandDisease,1；2:e199,2011)和转移发展(Cerezoetal,MolecularCancerTherapeutics,12(8):1605-15,2013)。但是，可能需要高剂量的二甲双胍诱导细胞死亡(IC50＝10mM，十毫摩尔)。因此，需要具有抗增殖性能的化合物和组合物，其可以特别用于治疗患有黑色素瘤的患者，例如，具有耐BRAF抑制剂的黑色素瘤的患者。
技术实现思路
专利技术人惊奇地发现，包含杂芳基部分的双胍衍生物及其重排产物对癌症系(诸如黑色素瘤细胞系)，包括对BRAF抑制剂具有耐药性的黑色素瘤细胞系具有高生物活性。因此，在第一方面，本公开涉及式(I)的化合物其中，R1和R2独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有5-10个环原子的杂环基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基和C7-C16芳烷基，所述烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；或R1和R2与它们之间的碳-碳双键一起形成6-10元的芳基或杂芳基环，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；Y是-O-或-S-；R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有5-10个环原子的杂环基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基和C7-C16芳烷基，所述烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；每个R独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR”R”’；每个R”和R”’独立地选自H和C1-C6烷基。在第二方面，本公开涉及式(II)或(III)的化合物其中Y’是-SR4或-OR5，R4选自H、C1-C6烷基和保护基；R5选自H和保护基；每个R’独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R；n为0-4；R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有5-10个环原子的杂环基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基和C7-C16芳烷基，所述烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；每个R独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR”R”’；每个R”和R”’独立地选自H和C1-C6烷基。在第三方面，本公开涉及包含式(I)、(II)或(III)的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在第四方面，本公开涉及式(I)、(II)或(III)的化合物用于治疗癌症的方法的用途。在第五方面，本公开涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的(i)式(I)的化合物，(ii)式(II)或(III)的化合物，或(iii)如本文所述的药物组合物。在第六方面，本公开涉及式(I)、(II)或(III)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在第七方面，本公开涉及式(I)、(II)或(III)的化合物用作药物的用途。专利技术详述定义如本文所用，术语“C1-C6烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基官能团。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)以及己基和其异构体(例如正己基、异己基)。如本文所用，术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和或不饱和环状基团。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)基团。如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤素基团取代的如本文所定义的C1-C6烷基。合适的C1-C6卤代烷基包括三氟甲基和二氯甲基。如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分。例如，烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基和丁二烯基。如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃部分。“炔基”的实例包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基、戊炔基、己炔基和炔丙基(allenylgroups)等。如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指-O-烷基，其中所述烷基是如本文所定义的C1-C6烷基。合适的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基。如本文所用，术语“具有6-10个环原子的芳基”是指含有6-10个环原子的单环或稠合在一起的多个芳环的多不饱和芳族烃基，其中至少一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171222 EP 17306912.11.式(I)的化合物



其中，
R1和R2独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有5-10个环原子的杂环基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基和C7-C16芳烷基，所述烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；
或R1和R2与它们之间的碳-碳双键一起形成6-10元的芳基或杂芳基环，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；
Y是-O-或-S-；
R3选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、具有5-10个环原子的杂环基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基和C7-C16芳烷基，所述烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个独立地选自氧、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OH、-NR”R”’、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；
每个R独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR”R”’；
每个R”和R”’独立地选自H和C1-C6烷基。


2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基和具有6-10个环原子的芳基，所述芳基任选地被一个或多个-NO2取代；
或R1和R2与它们之间的碳-碳双键一起形成6元芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代，
Y是-S-；
R3选自C1-C6卤代烷基、具有5-10个环原子的杂环基、具有6-10个环原子的芳基、具有5-10个环原子的杂芳基、和C7-C16芳烷基，所述杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-NO2、-CN和-(CO)-R的取代基取代；
每个R独立地选自C1-C6烷基。


3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自











4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述化合物选自
1.







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【专利技术属性】
技术研发人员：R·本希达，S·洛奇，C·朗科，E·乔恩，O·格里塞，N·特卡亚，
申请(专利权)人：国家科学研究中心，国家健康与医学研究院，法国里维埃拉大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR