噁唑烷酮类化合物、其制备方法、用途及其药物组合物技术

本发明专利技术涉及用作Lp‑PLA

【技术实现步骤摘要】
噁唑烷酮类化合物、其制备方法、用途及其药物组合物
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种结构新颖的噁唑烷酮类化合物及其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的应用。同时，本专利技术涉及分子探针识别领域，具体涉及一类高选择性的Lp-PLA2荧光探针和其在Lp-PLA2检测方面的应用。
技术介绍
脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)又被称为血浆型血小板激活因子乙酰水解酶(plasmaPAF-AH)，在体内能够特异性的水解血小板激活因子(PAF)及其类似物sn-2位的酯键。Lp-PLA2属于磷脂酶A2超家族G7家族(GVII)的GVIIA亚家族，主要由炎症细胞分泌，如巨噬细胞、淋巴细胞和单核细胞等。该酶含有441个氨基酸，相对分子质量为45kD。除Lp-PLA2外，GVII家族还包含另一个亚家族，即GVIIB亚家族。它又被称为血小板激活因子乙酰水解酶II(PAF-AHII)，是一种胞浆酶，相对分子质量为40kD，在N末端含有一个豆蔻酰化位点。与Lp-PLA2相比，具有41％的氨基酸同源性和高度相似的底物特异性(Chem.Rev2011,111,6130–6185)。人血浆中80％的Lp-PLA2与低密度脂蛋白(LDL)结合，20％的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(HDL)结合。Lp-PLA2对于氧化受损的磷脂(ox-PL)具有较强的亲和力，能够迅速地将它们水解，产生一些具有促炎作用的刺激物，如将氧化的磷脂酰胆碱(ox-PC)水解成为溶血磷脂胆碱(lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-NEFA)，从而启动包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、T细胞、和嗜中性粒细胞在内的多种细胞的发炎/免疫反应(TheEnzymes.2015；Volume38,ISSN:1874-6047)。氧化的脂质在Lp-PLA2的参与下水解成为炎症特性物质这一过程，可能会引起多种疾病的发生。这其中包括动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、心肌梗死、缺血再灌注损伤、多发性硬化症、牛皮癣、败血症和肿瘤等。因此，Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于干扰这些疾病的发生或发展(CurrPharmDes2014；20:6256–6269；TheEnzymes.2015；Volume38,ISSN:1874-6047；JClinImmunol(2012)32:497–504)。动脉粥样硬化的病理学机制主要包括血脂水平异常、氧化应激、血管内皮细胞炎症和功能紊乱等。从最初斑块的形成到不稳定，再到随后斑块的破裂，炎症和氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展过程中发挥了重要作用。因此，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。有研究表明，在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验证实Lp-PLA2抑制剂能够影响糖尿病/高胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、组成和基因表达的情况，并且有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长(JAmHeartAssoc2015；4:e001477)。一些流行病学研究也揭示了血浆中Lp-PLA2水平与心血管疾病风险之间的正相关关系。一项名为WestofScotlandCoronaryPreventionStudy(WOSCOPS)巢式病例对照研究，招募了580名曾发生心肌梗塞、缺血性再灌注或者冠心病相关死亡的人群以及1168名对照者，第一次证明了Lp-PLA2水平与冠心病(CHD)事件的关系，指出Lp-PLA2是独立的冠心病预测风险因子，除与LDL表现正相关外，与血纤蛋白原的相关性很小，与高敏性C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞数和其它风险因子几乎都没有相关性，其水平也不受吸烟的影响。Lp-PLA2水平每升高一个标准偏差，冠心病事件发生率将增加22％。与之类似的MonitoringofTrendsandDeterminantsinCardiovascularDisease(MONICA)-Augsburgcohort研究和Rotterdams研究，都在不同程度上揭示了Lp-PLA2水平与心血管事件发生的强正相关性。此外，一些关于Lp-PLA2与缺血性脑卒中风险的研究表明，升高的Lp-PLA2水平可以引起多达两倍的患病风险(CurrentOpinioninPharmacology2006,6:154–161)。因此，Lp-PLA2抑制剂或能用于治疗心脑血管相关的疾病，例如但不仅限于动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、心肌梗死、缺血再灌注损伤。Lp-PLA2水解ox-PC形成lyso-PC等，这一过程激发了与lyso-PC这个前炎症因子有关的下游通路，诱导释放多种细胞毒性炎症细胞因子。当这些细胞毒性物质作用于脑部微血管内皮细胞时，会使得内皮细胞通透性增强，同时影响内皮细胞间紧密连接蛋白的表达，进而破坏血脑屏障(BBB)。而Lp-PLA2抑制剂能够通过抑制促炎物质的产生，减弱炎症反应，从而改善血脑屏障的通透性(JournalofAlzheimer’sDisease2013,35:179–198；Diabetes&VascularDiseaseResearch2017,14(3):200–213)。因此，Lp-PLA2抑制剂或能用于治疗与血脑屏障通透性升高有关的疾病，例如但不仅限于多发性硬化症、阿尔兹海默症等。在实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)大鼠模型中，血浆Lp-PLA2的活性、氧化的低密度脂蛋白和lyso-PC的浓度随着疾病的发展而增加。而葛兰素史克公司研发的Lp-PLA2抑制剂5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢嘧啶[6,1-a]并异喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈能够缓解该EAE模型中疾病的发展(WO2014/114248)。此外，葛兰素史克公司研发的Lp-PLA2抑制剂rilapladib针对阿尔茨海默症的二期临床实验结果表明(Alzheimer’s&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions12015,131-140)，Lp-PLA2抑制剂口服后安全有效，能够显著改善阿尔兹海默症患者的执行功能/工作记忆(EF/WM)(效应量：0.45；P＝0.026)。有研究指出，lyso-PC能够激活血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)(ProcNatlAcadSci2016,113,7213.)。VEGFR2的激活能够启动包括MAPK、AKT、PKC在内的多条信号通路，与内皮细胞的存活、增殖、迁移、血管通透性升高、血管生长、血管舒张等生物效应有关(CardiovascularResearch2001,49:568–581)。这些生物效应的异常可导致多种疾病的形成，例如内皮细胞的增殖和迁移可促进动脉粥样硬化斑块的形成，导致冠心病、心肌梗死、中风、心绞痛等；血管通透性升高可导致以血脑屏障破坏为病理基础的中枢神经系统疾病；血管生长可导致肿瘤等。Lp-PLA2和lyso-PC对于调控所述生物效应和疾病生成或起到了重要作用。有研究显示，Lp-PLA2在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等癌症患本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类由通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一类由通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：



其中，R1选自氢、C1-C6烷基或-O-(CH2)m-R4，其中，所述C1-C6烷基为无取代或任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳香氧基、羧基、或羟基；R4选自C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10杂芳基，R4中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基或C6-C10杂芳基为无取代或任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、羧基、或羟基；m为0-2的整数；
R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、或-(CH2)n-NR5R6，其中，所述C1-C6烷基为无取代或任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、羧基、或羟基；R5、R6各自独立地选自氢、C1-C5酰氧基、或荧光基团；n为1-5的整数；
手性中心的绝对构型任选的为R或S构型；噁唑环母核中的环外双键的相对构型为Z或E构型。


2.如权利要求1所述的一类由通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其特征在于：
R1选自氢、C1-C4烷基或-O-(CH2)m-R4，其中，所述C1-C4烷基为无取代或任选地被选自下组的基团取代：卤素或C6-C10芳香氧基；R4选自C1-C6烷基或C6-C10芳基，R4中所述C1-C6烷基或C6-C10芳基为无取代或任选地被选自下组的基团取代：卤素或氰基；m为0或1；
R2、R3各自独立地选自C1-C4烷基、或-(CH2)n-NR5R6，其中，所述C1-C4烷基为无取代或任选地被选自下组的基团取代：氰基、C1-C4烷氧基、羧基、或羟基；R5、R6各自独立地选自氢、叔丁氧甲酰基、二氨基罗丹明类或氟硼二吡咯类荧光基团；n为4或5。


3.如权利要求1所述的一类由通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其特征在于：
R1选自1,1,1-三氟乙氧基、未被取代或被氰基取代的苯氧甲基、未被取代或被氰基取代的苄氧基；优选地，R1为1,1,1-三氟乙氧基；
R2、R3各自独立地选自乙基或-(CH2)n-NR5R6；R5、R6中一个为氢，另一个选自丽丝胺碱性蕊香红B磺酰基或3-氟硼吡咯丙酰基；n为5；
其中，所述丽丝胺碱性蕊香红B磺酰基的结构为：



所述3-氟硼吡咯丙酰基的结构为：

。


4.如权利要求1所述的一类由通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其特征在于：
R2、R3各自独立地选自乙基、5-氨基正戊基、5-叔丁氧甲酰氨基正戊基、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，许叶春，黄福宝，胡杭晨，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31