作为饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂的苄基-、(吡啶-3-基)甲基-或(吡啶-4-基)甲基-取代的噁二唑并吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中基团R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂的苄基-、(吡啶-3-基)甲基-或(吡啶-4-基)甲基-取代的噁二唑并吡啶衍生物
本专利技术涉及：新型二唑并吡啶衍生物，其为饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制剂；这些化合物的制备方法；包含这些化合物的药物组合物；以及它们用于预防和/或治疗可能受饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的功能的调节影响的疾病的医学用途。特别地，本专利技术的药物组合物适于预防和/或治疗代谢疾病，例如肥胖症，其包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症，胰岛素抵抗和糖尿病，特别是2型糖尿病。
技术介绍
饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)是嵌膜O-酰基转移酶(MBOAT)蛋白质家族的成员，也是人类中唯一能够促进肽激素饥饿素酰化反应的酶。通过将中链脂肪酸连接到28个氨基酸的肽的丝氨酸-3位置，GOAT将未酰化的饥饿素(UAG)转换为酰化的饥饿素(AG)，后者是饥饿素受体GHSR1a(生长激素促分泌素受体1a)的天然配体。饥饿素受体在大脑的涉及能量稳态的各个区域中表达。AG激活受体会刺激神经元通路，导致食物摄入增加、脂肪沉积和体重增加，由此将饥饿素系统与肥胖联系起来。在人类中，即将进餐前血浆中的AG达到峰值，然后响应于食物摄入而下降(D.E.Cummingsetal.，Diabetes(2001)50(8)，1714-1719)。已经表明，输入AG可增加瘦弱和肥胖受试者的食物摄入(M.R.Druceetal.，Int.J.Obes.(2005)，29(9)，1130-1136)。迄今为止，尚未确认UAG的受体，但已证明至少在其代谢特性方面对AG具有功能性拮抗作用(W.Zhangetal.，Endocrinology(2008)149(9)，4710-4716)。由于GOAT的受体将会显著降低GHSR1a配体AG的水平并同时增加功能性拮抗剂UAG，因此其可作为用于慢性体重管理而减少热量饮食和增加身体活动的辅助手段，以用于治疗肥胖症。不饱症和严重的肥胖症是Prader-Willi综合征(PWS)的特征，PWS是一种遗传性孤儿疾病，具有复杂的病理学特征。PWS受试者的血浆中的AG水平升高且AG/UAG比率增加，表明存在因果关系(N.Wierupetal.，RegulatoryPeptides(2002)107，63-69；R.J.Kuppensetal.，Endocrine(2015)50(3)，633-642)。因此，GOAT抑制剂可能有效减轻PWS患者的食物渴求行为和体重，减轻影响患者及其家人的一个主要负担。此外，饥饿素系统似乎在葡萄糖稳态中起主要作用。向人类受试者施用AG可导致抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌和血糖的增加。输入UAG能够抵消AG的高血糖效应(F.Broglioetal.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89，3062-3065)。GOAT、饥饿素和GHSR1a在人胰岛中的表达表明旁分泌对胰岛素分泌有作用(A.DelParigietal.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87(12)，5461-5464)。而且，UAG促进胰腺β细胞和人类胰岛细胞的体外存活(R.Granataetal.，Endocrinology(2007)148(2)，512-529)和预防链脲佐菌素治疗的大鼠的糖尿病(R.Granataetal.，J.Med.Chem.(2012)55(6)，2585-2596)。因此，预期使用GOAT抑制剂治疗可改善患有2型糖尿病或伴有糖耐量受损的肥胖症的患者的葡萄糖稳态。本专利技术的目的本专利技术的目的是提供新型化合物，下文称为式I的化合物，特别是新型二唑并吡啶衍生物，它们对饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)具有活性，尤其是它们是饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂。本专利技术的再一个目的是提供新型化合物，特别是二唑并吡啶衍生物，其在体外和/或在体内对饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)具有抑制作用，并且具有适宜的药理学和药动学性质以使用它们作为药物。本专利技术的再一个目的是提供有效的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂，特别是用于治疗代谢疾病，对于肥胖症，包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症，胰岛素抵抗和糖尿病，特别是2型糖尿病。本专利技术的另一个目标是提供治疗通过抑制患者的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法。本专利技术的另一个目标是提供包含至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目标是提供至少一种根据本专利技术的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。通过上下文描述以及通过实施例，本专利技术的其它目标对于本领域技术人员而言变得明确。饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂是本领域已知的，例如参见WO2013/125732和WO2015/073281中公开的化合物。本专利技术的二唑并吡啶衍生物在结构上差别很大并且可以提供多种优点，例如增强的效力，高的代谢稳定性和/或化学稳定性，高的选择性和耐受性，提高的溶解度，穿越血脑屏障的能力以及形成稳定盐的可能性。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物其中R1选自由以下组成的组R1-G1：Cl，Br，CN，CH3，和-N(CH3)2，其中CH3基团任选地被1-3个F或被1个OH取代；R2选自由以下组成的组R2-G1：a)苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基基团，它们任选地被1-3个取代基R3取代，所述1-3个取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G1：F，Cl，Br，I，CN，C1-6-烷基，C3-7-环烷基，OH，-O-(C1-6-烷基)，-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-O-(C1-3-烷基)-杂环基，-O-(C3-7-环烷基)，-O-杂环基，-S-(C1-3-烷基)，-SO-(C1-3-烷基)，-SO2-(C1-3-烷基)，-C(＝O)-NRN1RN2，-C(＝O)OH，-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)，和-N＝S(＝O)(C1-3-烷基)2和杂芳基，其中RN1选自由以下组成的组RN1-G1：H，C1-6-烷基，-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-(C1-3-烷基)-杂环基，-(C1-3-烷基)-杂芳基，C3-7-环烷基，杂环基和杂芳基；且RN2选自由以下组成的组RN2-G1：H和C1-4-烷基，和其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(＝O)-NH2取代；其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(＝O)-NH2或-CH3取代，所述CH3任选被1-3个F或被1个OH取代；其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基，其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C＝O替代，和其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN、OH和C1-3-烷基的取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 EP 18154824.91.式(I)的化合物或其盐



其中
R1选自Cl，Br，CN，CH3，和-N(CH3)2，
其中所述CH3基团任选被1-3个F或被1个OH取代；
R2选自：
a)苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们任选地被1-3个彼此独立地选自以下的取代基取代：F，Cl，Br，I，CN，C1-6-烷基，C3-7-环烷基，OH，-O-(C1-6-烷基)，-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-O-(C1-3-烷基)-杂环基，-O-(C3-7-环烷基)，-O-杂环基，-S-(C1-3-烷基)，-SO-(C1-3-烷基)，-SO2-(C1-3-烷基)，-C(＝O)-NRN1RN2，-C(＝O)OH，-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)，和-N＝S(＝O)(C1-3-烷基)2和杂芳基，
其中RN1选自：H，C1-6-烷基，-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-(C1-3-烷基)-杂环基，-(C1-3-烷基)-杂芳基，C3-7-环烷基，杂环基和杂芳基；
且RN2为H或C1-4-烷基，和
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(＝O)-NH2取代；
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被1个CN、COOH、-C(＝O)-NH2或-CH3取代，所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代；
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基，其中1、2或3个CH2基团彼此独立地被O、S、NH或C＝O替代，和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个取代基取代，所述1或2个取代基彼此独立地选自：F，CN，OH，和C1-3-烷基，
其中杂芳基基团各自选自：包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环，或包含1或2个N的6元芳环，和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基，所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代；
b)双环杂芳基，其选自：



它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代：Cl，C1-3-烷基，环丙基，-O-(C1-3-烷基-)，-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)，和杂芳基，
其中烷基任选地被1-3个F取代；
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环；和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代；
其中上述烷基基团各自可以被一个或多个F取代。


2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述基团R2彼此独立地选自以下基团：
a1)任选地被1-3个取代基R3取代的苯基，所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G2：F，Cl，Br，I，CN，C1-6-烷基，OH，-O-(C1-6-烷基-)，-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-O-杂环基，-S-(C1-3-烷基)，-SO-(C1-3-烷基)，-SO2-(C1-3-烷基)，-C(＝O)-NRN1RN2，-C(＝O)OH，-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)，和-N＝S(＝O)(C1-3-烷基)2；
其中RN1选自：H，C1-6-烷基，-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-(C1-3-烷基)-杂环基，-(C1-3-烷基)-杂芳基，C3-7-环烷基，杂环基和杂芳基；
且RN2为H或C1-4-烷基，和
其中烷基各自任选地被1-3个F或被1个OH或CN取代；
其中环烷基各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代，所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代；
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基，其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C＝O替代，和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、OH和C1-3-烷基的取代基取代，
其中杂芳基基团各自选自：包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环，或包含1或2个N的6元芳环，和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代，所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代；
a2)任选地被1-3个取代基R3取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基基团，所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G3：F，Cl，Br，I，CN，C1-6-烷基，C3-7-环烷基，OH，-O-(C1-6-烷基)，-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基)，-O-(C1-3-烷基)-杂环基，-O-(C3-7-环烷基)，-O-杂环基和杂芳基，
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(＝O)-NH2取代；
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(＝O)-NH2或-CH3取代，所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代；
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基，其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C＝O替代，和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代，
其中杂芳基基团各自选自包含1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·特里塞尔曼，C·哥德布，C·霍克，V·文顿雅克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE