FXR小分子激动剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种FXR小分子激动剂及其制备方法和用途，结构如式I所示。式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明专利技术的化合物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点，能够用于制备用于治疗FXR相关疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
FXR小分子激动剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，涉及一类作为FXR激动剂的化合物及其制备和用途。具体而言，涉及一类可作为FXR激动剂的非甾体化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐，其制备方法以及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。
技术介绍
核受体广泛存在生物体内，是一类依靠特异性配体激活的核转录调节因子，代谢性核受体是核受体中的一类，在体内调控者物质代谢、细胞增殖、凋亡等。法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)是核受体超家族的一员，最早于1995年由Foman等首次发现，因其转录活性可被法尼酯增强而命名。FXR结构包含氨基端非配体依赖性的转录活化域(AF1)，DNA结合域(DBD)，铰链区，配体结合域(LBD)以及碳端配体依赖的转录活化域(AF2)，是典型的核受体结构。FXR在体内由胆汁酸激活，参与生命体中胆汁酸代谢、脂代谢、糖代谢等过程。FXR调控胆汁酸代谢和转运机制主要通过调控胆汁酸合成限速酶胆固醇7α羟化酶(cholesterol7α-hydroxylase，CYP7A1)的转录完成，尽管FXR不能直接作用于CYP7A1启动子上，但是可诱导小分子异源二聚体伴侣(smallheterodimerpartner，SHP)的表达并结合HNF-4α(hepatocytenuclearfactor4α，)以及LRH-1(liverreceptorhomolog)来下调CYP7A1的转录。脂代谢过程中，肝脏中FXR通过直接或间接调控PPARα，VLDL受体(verylowdensitylipoproteinreceptor，VLDLR)、前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(proproteinconvertasesubtilisinkexintype9，PCSK9)、肝脏清道夫受体(scavengerreceptorgroupBtype1，SRB1)、磷脂转运蛋白(phosphorlipidtransferprotein，PLTP)、肝脏X受体(liverXreceptor，LXR)、固醇调节元件结合蛋白-1C(sterolregulatoryelement-bindingprotein-1C，SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(fattyacidsynthetase，FAS)、活化脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase，LPL)等，调控脂质代谢和转运而达到降低血浆游离脂肪酸以及甘油三酯。在糖代谢过程中，FXR的激活能够促进肝脏糖原的合成以及增加胰岛素的敏感性及胰岛素分泌来控制体内血糖水平。由于FXR在胆汁酸代谢、脂代谢和糖代谢等过程中都起着重要的作用，FXR配体小分子化合物有望成为治疗高甘油三酯血症、2型糖尿病、代谢综合征以及NAFLD等代谢相关疾病治疗的新药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种FXR小分子激动剂及其制备方法和用途。本专利技术的第一方面，提供一种通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、溶剂合物、前药或其药学上可接受的盐，其中，R11、R12、R13、R14、R15各自独立地为氢、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氰基或硝基；R2为C6-C12芳基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；Q为4-8元杂环基；A为取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，所述取代是指具有选自下组的一个两个、或三个取代基：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基；X为O或S。在另一优选例中，R11、R12、R13、R14、R15各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、或三氟甲氧基。在另一优选例中，R12、R13、R14为氢。在另一优选例中，R11、R15各自独立地为氢、氯、溴、三氟甲基，三氟甲氧基。在另一优选例中，R2为苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基或环戊基。在另一优选例中，Q为4-8元含氮杂环基或4-7元含氮杂环基。在另一优选例中，Q为在另一优选例中，A为取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，所述取代是指具有选自下组的一个或两个取代基：氟、氯、溴、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基。在另一优选例中，A为取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，较佳地，A为取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、吲哚基，所述取代是指具有选自下组的一个或两个取代基：氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基。本专利技术中，当具有两个或更多个取代基时，各取代基相同或不同。在另一优选例中，A为在另一优选例中，本专利技术的药学上可接受的盐是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。在另一优选例中，所述化合物为：本专利技术的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：(a’)通式VII所示的化合物与盐酸羟胺反应生成通式VIII所示的化合物；(b’)通式VIII所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作用下反应生成通式I所示的化合物，其中，X、R2、Q、A、R11、R12、R13、R14、R15的定义如前所述。在另一优选例中，通式VII所示的化合物通过以下步骤制备：a)以取代苯甲醛通式II所示的化合物为起始原料，与盐酸羟胺反应得到中间体后用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氯代后成通式III所示的化合物；b)然后将通式III所示的化合物与3-氧代丙酸酯反应得到通式IV所示的化合物；c)将通式IV所示的化合物中的酯还原下生成醇，再进行溴代后生成V所示的化合物，d)通式V所示的化合物与Q-OH反应成通式VI所示的化合物；e)通式VI所示的化合物在铜或者钯的催化下与Br-A-CN偶联得通式VII所示的化合物，各式中，R2、Q、A、R11、R12、R13、R14、R15的定义如前所述。在另一优选例中，通式VII所示的化合物通过以下步骤制备：f)Q-OH与F-A-CN反应生成通式IX所示的化合物；g)通式V所示的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、溶剂合物、前药或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190419 CN 201910319757X1.一种通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、溶剂合物、前药或其药学上可接受的盐，



其中，R11、R12、R13、R14、R15各自独立地为氢、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氰基或硝基；
R2为C6-C12芳基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Q为4-8元杂环基；
A为取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，所述取代是指具有选自下组的一个两个、或三个取代基：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基；
X为O或S。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R13、R14、R15各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、或三氟甲氧基。


3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基或环戊基。


4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q为4-7元含氮杂环基。


5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为取代或未取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，所述取代是指具有选自下组的一个或两个取代基：氟、氯、溴、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基。


6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：








7.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：



(a’)通式VII所示的化合物与盐酸羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐华强，李佳，施晶晶，臧奕，孙丹丹，刘明亮，谢荣荣，尤二利，高立信，谭倩，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，温安洛研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31