抗体内寄生虫缩肽制造技术

本发明专利技术提供了式(1)环状缩肽、其立体异构体及其(1)兽医学上可接受的盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体内寄生虫缩肽
本专利技术涉及新型抗体内寄生虫缩肽化合物，所述化合物提高了对体内寄生虫的活性。本专利技术还涉及包括所述化合物的组合物，所述化合物的方法和用途，所述化合物用于根除，控制，治疗和预防寄生虫侵袭和/或感染动物。本专利技术的化合物可以给药于动物，尤其是非人类动物，用于预防或治疗寄生虫感染。
技术介绍
动物，如非人类哺乳动物(如伴侣动物和牲畜)，通常容易受寄生虫侵袭。这些寄生虫可能是体内寄生虫，例如，包括通常由称为线虫或蛔虫的一组寄生虫引起的蠕虫病。这些寄生虫不仅会给猪、羊、马和牛造成严重的经济损失，同时会影响伴侣动物(如，猫和狗)。其它寄生虫，包括出现于动物和人类胃肠道中的寄生虫(包括钩虫、板口线虫、蛔虫、粪类圆线虫、旋毛虫、毛细线虫、弓蛔虫、弓蛔线虫、鞭虫、蛲虫)，出现在血液或其他组织和器官中的寄生虫(如马来丝虫)和出现在肠外部分的寄生虫(粪类圆线虫、弓蛔虫和旋毛虫)。其中，一种严重伤害动物的体内寄生虫是犬恶丝虫，也称为心丝虫。其它体内寄生丝虫还包括匐行恶丝虫和香港型恶丝虫，这些丝虫也会感染人类。最常见的宿主是狗和猫，但其他哺乳动物(如雪貂和浣熊)也可能被感染。犬恶丝虫经历多个生命阶段长为成虫后，会感染宿主哺乳动物的肺动脉。幼虫需要蚊子作为中间宿主来完成其生命周期。从蚊子叮咬狗发生初始感染到幼虫发育为成熟的生活在心脏和肺动脉中的成虫间是时间为6-7个月，被称为“潜伏期”。当蚊子吸血时，L3幼虫移行到蚊子嘴尖端(喙)，离开蚊子并附在狗的皮肤上，然后顺着叮咬伤进入宿主体内。感染后1-3天内，大多数L3幼虫在犬皮下组织中成长为四期幼虫(L4s)。随后，它们移行至胸部和腹部肌肉，并在感染后45-60天成长至五期(LS，未成虫)。感染后75-120天间，这些未成虫进入血液，并通过心脏被带入肺动脉。感染后大约七个月，犬恶丝虫成虫成熟，并在肺动脉和右心室进行性繁殖。雄成虫长约15厘米，雌成虫约25厘米，其成年后的正常寿命约为5年。犬恶丝虫感染是一种严重的威胁生命的疾病。犬恶丝虫感染是可以预防的，在犬恶丝虫流行地区，预防治疗是当务之急。用抗寄生虫药(如，盐酸美拉索明)治疗成熟的犬恶丝虫感染成本高，且会引起严重的副作用，因此，目前通过每月服用可中断幼虫发育的药物来进行预防被广泛使用。市场上预防性狗体内犬恶丝虫的疗法的目标是通过中断感染后犬恶丝虫的生命周期来防止寄生虫幼虫成长为成虫。最常用的化学预防剂是大环内酯类(ML，如伊维菌素、依普菌素、米尔贝肟、莫昔克丁和塞拉菌素)，每月或每六个月给药一次。这些药物可有效预防由蚊子附着的三期幼虫(L3)以及成熟的四期幼虫(L4)引发的犬恶丝虫感染。ML每月给药一次，可杀死过去30天内寄生的L3和L4幼虫，从而预防由成虫引起的疾病。ML还可每月给药于已感染的狗，它可以抑制成虫繁殖，同时清除微丝蚴，从而减少传播并逐渐减少体内成虫(Vet.Parasito1.2005，133(2-3)，197-206)。近年来，已经报道了越来越多的缺乏疗效的病例，尽管狗每月接受预防剂量的大环内酯类药物，但仍然有狗患有成熟的犬恶丝虫感染。例如，Atkins等人(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近报道，越来越多的狗在接受抗犬恶丝虫预防药物的同时依然检测到犬恶丝虫抗原呈阳性，这表明部分犬恶丝虫群体已经对犬恶丝虫预防药物产生了选择性耐药性(AmericanHeartwormSociety，2010.HeartwormPreventiveResistance.IsitPossible，第37卷.BulletinoftheAmericanHeartwormSociety，第5页.)。因此，迫切需要开发可有效抑制犬恶丝虫和其它体内寄生虫活性的新型驱虫剂。本领域中存在多种用于治疗动物体内寄生虫感染的抗寄生虫药。除了大环内酯类外，环缩肽类也具有抗寄生虫活性。Sasaki等人(参见JAntibiotics45：692-697(1992))发现，从真菌无孢菌类中分离的24元环八肽对体内的多种体内寄生虫表现出广泛的抗虫活性，且毒性较低。这些化合物在已在美国专利公开中描述，例如，美国专利号5,514,773；5,747,448；5,646,244；5,874,530；并且，这些专利均已纳入参考文献。艾默德斯为PF1022A的半合成类似物，其乳酸苯基中芳基环的对位包含吗啉基。艾默德斯是一种强效驱虫药，与产品中的吡喹酮联合使用用于治疗猫狗体内寄生虫。但是，PF1022A和艾默德斯的抗寄生虫活性在治疗某些寄生虫方面疗效欠佳，特别是对于控制哺乳动物中的犬恶丝虫以预防犬恶丝虫的发展。因此，本领域中需要更有效的抗寄生虫剂来治疗和保护动物(如，哺乳动物、鱼类和鸟类)，抵抗寄生虫，尤其是体内寄生虫(包括线虫类和丝虫类，如犬恶丝虫)。
技术实现思路
本专利技术提供了新颖的且专利技术性的环状缩肽化合物，所述化合物针对L3和L4期体内寄生虫具有选择性驱虫活性。另外，本专利技术提供了包括缩肽化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗和预防寄生虫感染和潜在动物感染的方法和用途。在一个方面中，本专利技术提供了环状缩肽式(1)化合物，如下所示：其中L1和L2各自单独地且分别地为C1-C4烷基杂芳基和C1-C4烷基杂环，其中杂芳基部分是5元或6元单环芳香环或8元至11元稠合芳香环，各自包含选自N、O和S的至少一个杂原子；并且杂环部分是4元至6元单环饱和或部分饱和环或8元至11元稠合饱和或部分饱和环，并且其中所述杂芳基和杂环部分与烷基N连接；并且其中，所述烷基杂芳基和烷基杂环的所述L1和L2烷基部分任选地被选自由以下各项组成的基团的至少一个取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和硝基；或所述L1和L2烷基部分中的每一个的至少两个烷基取代基能够接合在一起，以各自形成C3-C6环烷基环；或不存在L1；并且其中所述L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：羟基、氰基、C3-C6环烷基、-NRaRb、C1-C4烷氧基、吗啉基和苯基；或卤素、氰基、硝基、-NRaRb、氧代、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、饱和或部分饱和的C3-C6环烷基，所述饱和或部分饱和的C3-C6环烷基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C3烷基、氨基、氰基、卤素和C1-C3烷氧基；或苯基，其任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；或饱和或部分饱和的4元至6元杂环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子，且还任选地被C1-C4烷基取代；或5元至6元杂芳基环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子，且还任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；或-C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 US 62/591,9421.一种式(1)的化合物



其中
L1和L2各自单独地且分别地为C1-C4烷基杂芳基和C1-C4烷基杂环，其中杂芳基部分是5元或6元单环芳香环或8元至11元稠合芳香环，各自包含选自N、O和S的至少一个杂原子；并且杂环部分是4元至6元单环饱和或部分饱和环或8元至11元稠合饱和或部分饱和环，并且其中所述杂芳基和杂环部分与烷基N连接；
并且其中，所述烷基杂芳基和烷基杂环的所述L1和L2烷基部分任选地被选自由以下各项组成的基团的至少一个取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和硝基；或所述L1和L2烷基部分中的每一个的至少两个烷基取代基能够接合在一起，以各自形成C3-C6环烷基环；
或不存在L1；
并且其中所述L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：羟基、氰基、C3-C6环烷基、-NRaRb、C1-C4烷氧基、吗啉基和苯基；
或卤素、氰基、硝基、-NRaRb、氧代、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、饱和或部分饱和的C3-C6环烷基，所述饱和或部分饱和的C3-C6环烷基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C3烷基、氨基、氰基、卤素、-OH和C1-C3烷氧基；
或苯基，其任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
或饱和或部分饱和的4元至6元杂环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子，且还任选地被C1-C4烷基取代；
或5元至6元杂芳基环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子，且还任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或-C(O)R、-COR、-C(O)OR、-CS(O)pRa、-C(O)NRaRb、-SR、-C(O)X、-OX、-S(O)pR、-S(O)pX、-CNRaC(O)R、CNRaC(O)OR、-CNRaRb、-CNH2(N)OH、-NRaC(O)R、-NRaC(O)OR、-NRaS(O)pR、-NRaC(O)NRaRb、-ORe-OReNRaC(O)ORe、-OReC(O)OH；
R为C1-C6烷基、氨基、C1-C6卤代烷基、苯基，所述苯基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R1、R2、R3和R4各自分别且独立地为H和C1-C6烷基；
Ra和Rb各自分别为H、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基和任选地被卤素、氨基和C1-C3卤代烷基取代的苯基；
Re是任选地被卤素、氨基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
X为N-连接的4元至6元饱和或部分饱和杂环，其任选地包含选自N、O和S的至少一个其他杂原子；或X为5元至6元杂芳基环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子；或X为苯基，所述苯基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C4卤代烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；或X为饱和或部分饱和的C3-C6环烷基环；并且
p为整数0、1或2，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。


2.一种根据权利要求1所示的式(1)的化合物，其为式(1A1-1)或式(1A1-2)的化合物



其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。


3.一种式(1)的化合物，其为式(1A1-3)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)的化合物












其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。


4.一种根据权利要求2所述的化合物，其为式(1A1-1)化合物、其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。


5.一种根据权利要求4所述的化合物，其为表1b所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。


6.一种根据权利要求5所述的化合物，其中每个吡唑分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；C1-C6烷氧基、苯基，所述苯基任选地被选自卤素和甲氧基的至少一个取代基取代；-C1-环丙基和任选地被环丙基或苯基取代的C2-C6炔基。


7.一种根据权利要求5所述的化合物，其是选自以下各项的化合物：
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[(4-{[3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(3-甲基-1-丁炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环四硫-2,5,8,11,14,17,20,23-辛酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·P·柯蒂斯，S·M·希恩，G·M·凯恩，M·W·贝多尔，R·A·埃温，P·D·约翰逊，T·L·麦克蒂尔，C·S·克瑙尔，R·维尔拉古恩达尔，
申请(专利权)人：硕腾服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US