噁唑烷酮化合物的制造方法技术

通过包含工序1和工序2的式(3)表示的化合物的制造方法，可以高效制造作为药品有用的利伐沙班的制造中间体即噁唑烷酮化合物(3)。工序1：在乙腈中，使式(1)表示的化合物与式(2)表示的化合物在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序；工序2：使工序1中得到的混合物与1,1’‑羰基二咪唑反应，得到式(3)表示的化合物的工序。另外，由所得的式(3)表示的化合物制造式(4)表示的化合物的盐酸盐的方法，以及由式(4)表示的化合物的盐酸盐制造式(6)表示的化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噁唑烷酮化合物的制造方法
本专利技术涉及噁唑烷酮化合物的制造方法。
技术介绍
利伐沙班、即式(6)表示的化合物(以下记载为化合物(6))是直接抑制Xa因子的口服抗凝药之一。AU2004313694B中，作为化合物(6)的制造方法，记载了下述方法：使式(1)表示的化合物(以下记载为化合物(1))与式(2)表示的化合物(以下记载为化合物(2))反应，然后使碳酰氯等效物(phosgeneequivalent)反应，由此制造作为制造中间体的噁唑烷酮化合物即式(3)表示的化合物(以下记载为化合物(3))，由化合物(3)经由式(4)表示的化合物(以下记载为化合物(4))的盐酸盐制造利伐沙班。另外，作为制造中间体的化合物(3)的制造方法具体地公开了下述方法：作为第1工序，使化合物(1)与化合物(2)在乙醇与水的混合溶剂中反应，将产生的式(7)表示的化合物(以下记载为化合物(7))分离后，作为第2工序，在N-甲基吡咯烷酮或甲苯中使用1,1’-羰基二咪唑将化合物(7)环化得到化合物(3)；使化合物(3)与甲胺在乙醇中反应制成化合物(4)，加入盐酸得到化合物(4)的盐酸盐；以及由化合物(4)的盐酸盐得到化合物(6)。但是，对于该方法而言，在化合物(3)的制造中，尽管在第2工序中使用具有与水反应而分解的性质的1,1’-羰基二咪唑，但因为在第1工序中使用乙醇与水的混合溶剂作为溶剂，所以在第1工序的反应结束后为了除去水而需要对产生的化合物(7)进行分离并使其充分干燥。另外，在第1工序中所用的化合物(2)在水存在下缓缓分解，所以分解物本身会变成杂质，并且由于分解物可能与目标物或其他杂质反应而产生新杂质，因此对于作为药品的利伐沙班的制造而言是不优选的。并且，因为在获得化合物(3)的第2工序与由化合物(3)获得化合物(4)的工序中所用的溶剂不同，所以在上述第2工序中也必须对化合物(3)进行分离。
技术实现思路
本专利技术提供作为药品有用的利伐沙班的制造中间体即化合物(3)的制造中不使用水作为溶剂的高效的制造方法、以及使用其的化合物(4)的盐酸盐以及利伐沙班的高效的制造方法。本专利技术如下所述。[1]化合物(3)的制造方法，其包含工序1与工序2，工序1：在乙腈中，使化合物(1)与化合物(2)在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序；工序2：使在工序1中得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应得到化合物(3)的工序。[2]化合物(4)的盐酸盐的制造方法，所述制造方法除了[1]所述的工序1与工序2之外还包含工序3和工序4，工序3：使化合物(3)与甲胺反应，得到化合物(4)的工序；工序4：使化合物(4)与氯化氢反应得到化合物(4)的盐酸盐的工序。[3]化合物(4)的盐酸盐的制造方法，其包含工序1、工序2’、工序3’和工序4，工序1：在乙腈中，使化合物(1)与化合物(2)在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序；工序2’：使在工序1中得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应的工序；工序3’：使在工序2’中得到的混合物与甲胺反应得到化合物(4)的工序；工序4：使化合物(4)与氯化氢反应得到化合物(4)的盐酸盐的工序。[4]化合物(6)的制造方法，其包含[2]或[3]所述的化合物(4)的盐酸盐的制造方法以及工序5，工序5：使化合物(4)的盐酸盐与式(5)表示的化合物(以下记载为化合物(5))在碱存在下反应，得到化合物(6)。[5]如[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，三氟甲磺酸盐是三氟甲磺酸锌(II)、三氟甲磺酸镱(III)或三氟甲磺酸铝(III)。具体实施方式以下详细说明本专利技术。工序1对工序1进行说明。工序1中，在乙腈中使化合物(1)与化合物(2)在三氟甲磺酸盐的存在下反应。作为三氟甲磺酸盐，可以举出例如三氟甲磺酸锌(II)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸铝(III)、三氟甲磺酸锂、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸铁(II)、三氟甲磺酸铜(II)和三氟甲磺酸铋(III)等三氟甲磺酸金属盐、以及三乙基硅烷三氟甲磺酸酯，优选三氟甲磺酸锌(II)、三氟甲磺酸镱(III)和三氟甲磺酸铝(III)，较优选三氟甲磺酸锌(II)和三氟甲磺酸镱(III)。三氟甲磺酸盐可以为无水物(anhydride)，也可以为水合物，可以直接使用市售品。三氟甲磺酸盐的使用量相对于化合物(1)1摩尔通常为0.01摩尔～0.20摩尔，优选为0.02摩尔～0.07摩尔。化合物(2)的使用量相对于化合物(1)1摩尔通常为1摩尔～1.5摩尔，优选为1.00摩尔～1.05摩尔。工序1中使用的乙腈较优选含水量少。乙腈的含水量多时，存在化合物(2)被水分解之虞，另外，工序2中使用的1,1’-羰基二咪唑被水解，故而不优选。因此，工序1中使用的乙腈的含水量通常为0％～0.05％，优选为0％～0.02％，较优选为0％～0.01％。乙腈的含水量可以通过卡尔费歇法测定。乙腈的使用量相对于化合物(1)1重量份为3重量份以上即可，通常为5重量份～20重量份，优选为7重量份～15重量份。反应通过混合化合物(1)、化合物(2)、三氟甲磺酸盐以及乙腈来进行。化合物(1)、化合物(2)、三氟甲磺酸盐和乙腈的混合中，混合顺序没有特别限定，例如可以通过下述方法实施：混合乙腈、化合物(1)和化合物(2)后，添加三氟甲磺酸盐；混合化合物(1)、化合物(2)和三氟甲磺酸盐后添加乙腈。反应温度通常在1℃～80℃的范围内，优选为5℃～55℃的范围内。反应时间通常为1小时～60小时。通过该反应可以得到含有化合物(7)的混合物。工序1中得到的混合物可以直接用于工序2。工序2对工序2进行说明。工序2中，使工序1得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应得到化合物(3)。1,1’-羰基二咪唑的使用量相对于工序1中使用的化合物(1)1摩尔通常为1摩尔～3摩尔，优选为1.0摩尔～1.5摩尔。反应通过对在工序1得到的混合物和1,1’-羰基二咪唑进行混合来进行。从操作性的观点来看，优选在工序1得到的混合物中添加1,1’-羰基二咪唑。在工序1得到的混合物中添加1,1’-羰基二咪唑时可以一次性地添加全部量的1,1’-羰基二咪唑，也可以将1,1’-羰基二咪唑分份，分成多次进行添加。添加通常在1℃～80℃的范围内、优选在5℃～55℃的范围内进行。反应温度通常在1℃～80℃的范围内、优选在40℃～80℃的范围内进行。反应时间通常为1分钟～10小时。工序2的反应结束后，可以通过例如使反应混合物与不良溶剂混合，由此使化合物(3)析出进行分离。作为不良溶剂，可以举出例如庚烷、甲苯、二甲苯等烃溶剂；单氯苯等卤代烃溶剂；二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂；以及水，优选使用甲苯、甲醇或乙醇。作为不良溶剂的使用量，相对于在工序1中使用的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(3)表示的化合物的制造方法，其包含工序1和工序2，/n工序1：在乙腈中，使式(1)表示的化合物与式(2)表示的化合物在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序；/n工序2：使工序1中得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应，得到式(3)表示的化合物的工序，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180226 JP 2018-0316031.式(3)表示的化合物的制造方法，其包含工序1和工序2，
工序1：在乙腈中，使式(1)表示的化合物与式(2)表示的化合物在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序；
工序2：使工序1中得到的混合物与1,1’-羰基二咪唑反应，得到式(3)表示的化合物的工序，





2.式(4)表示的化合物的盐酸盐的制造方法，所述制造方法除了包含权利要求1所述的工序1和工序2之外，还包含工序3和工序4，
工序3：使式(3)表示的化合物与甲胺反应，得到式(4)表示的化合物的工序；
工序4：使式(4)表示的化合物与氯化氢反应，得到式(4)表示的化合物的盐酸盐的工序，





3.式(4)表示的化合物的盐酸盐的制造方法，其包含工序1、工序2’、工序3’和工序4，
工序1：在乙腈中，使式(1)表示的化合物与式(2)表示的化合物在三氟甲磺酸盐的存在下反应的工序；
工序2’：使工序1中得到的...

【专利技术属性】
技术研发人员：秋山敏彦，大仓优花，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP