通过修饰、调节及抑制结缔组织生长因子来检查、预防和治疗肾脏疾病的方法技术

本发明专利技术涉及通过给予结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）的活性调节、抑制或修饰剂来检查、预防和治疗以细胞外基质组分积聚为特征的病理进程的方法。本发明专利技术中的方法用于肾脏纤维化及相关肾脏疾病，尤其是糖尿病和高血压相关并发症的治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
I专利
本专利技术涉及结缔组织生长因子(CTGF)在细胞外基质产生中的作用。更具体地说，本专利技术涉及以CTGF为靶点检查、预防及治疗与细胞外基质过量产生相关的肾脏纤维化和其他疾病的方法。II专利技术背景肾脏疾患和疾病肾脏的功能是分离血液中的废物、调节酸的浓度和保持水的平衡。肾脏控制着血液中各种化合物的水平，如氢、钠、钾和硅，并以尿液的形式排出废物。任何形式肾脏功能的下降会干扰人体充分清除血液中代谢产物的能力，而且可扰乱人体电解质平衡。在最严重的情况下，肾脏功能的下降或削弱可以是致命性的。一些疾病可导致慢性肾脏衰竭，即随时间的延长肾脏功能的下降。例如高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、狼疮和镰状细胞性贫血均可导致肾脏衰竭。急性疾病过程和损伤可促使肾脏功能急剧下降。因此很容易理解，患有糖尿病、高血压、炎性和自身免疫性疾病及其它疾病的病人易发生肾脏功能改变和进行性肾脏功能损伤，其特征为，例如，肾小球滤过率下降、白蛋白尿、蛋白尿和进行性肾脏功能不全。半数以上的肾脏疾病引发肾脏纤维化。纤维化包括纤维组织形成和产生中的变化，并可以导致细胞外基质成分过量产生和积聚。细胞外基质(ECM)是细胞分泌至胞外的各种糖蛋白、多糖和其他大分子物质组成的复杂的网状结构。ECM提供一支持性的支架，直接影响各种细胞特性，包括形状、能动性、强度、弹性和粘附性。在纤维化中，ECM物质的过量产生和积聚可使各种膜的和细胞的成分增厚和变形，减少受影响部位的局部弹性和表面积，削弱很多机体功能。肾脏纤维化是各种形式的肾脏损伤过程的共同途径。肾脏纤维化一般通过延及原来的肾脏未损伤区域得以扩展。当正常的滤过功能下降时，肾脏的残存组织和各种区域系统性地受损。肾脏纤维化可表现为肾脏膜成分弥漫性增厚、(纤维化)积聚和扩展导致表面滤过面积的下降及相应的机体电解质组成紊乱和酸碱失衡。肾脏纤维化可见于许多疾病，包括，例如，糖尿病性、自身免疫性和移植性肾病；高血压；和某些形式的肾小球损伤或疾病。糖尿病病症(糖尿病)是影响全世界数亿人口的一种复杂性疾病。糖尿病特征是高血糖或血液中葡萄糖水平升高。葡萄糖不能进入机体细胞得以利用，因此在血液中的浓度很高。当血糖水平超过肾小管的再吸收能力时，葡萄糖排到尿液中。糖尿病产生许多致衰弱和致命的并发症。进行性肾病是糖尿病最常见和最严重的并发症。见，如，Hans-Henrik等人，1988，糖尿病肾病糖尿病研究新领域第二次国际研讨会。(1988，Diabetic NephropathyThe Second World Conferenceon Diabetie Reseach，New Frontiers.)国际青年糖尿病基金会，pp.28-33。糖尿病肾病和其他形式的肾脏损伤所致的肾脏硬化的特征为肾小球系膜的早期扩大，这主要由于如I和IV型胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白等ECM蛋白质过多积聚所致。见，如，Maurer等人，1984，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)741143-55；Bruneval等人，1985，人类病理学(Human Pathol.)16477-484。该病理性沉积导致滤过功能下降，产生肾脏衰竭，一种需要移植或终生透析的疾病。现有的治疗方法可以延缓但不能抑制或逆转此类肾脏功能的进行性损伤。现在已明确的主要病因还包括高血糖、肾小球性高血压和异常的细胞因子环境。Tuttle等人，1991，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，3241626-1632；糖尿病控制并发症试验研究组，1993，新英格兰医学杂志，329977-986；Hostetter等人，1981，国际肾脏病(Kidney Int.)，19410-415；Anderson等人，1985，临床研究杂志，76612-619；Border等人，1993，美国肾脏病杂志(Am.J.Kidney Dis.)，22105-113。高血糖是有害的，这在很大程度上是由于高浓度的葡萄糖能刺激系膜细胞积聚ECM。见，如，Ayo等人，1990，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)1361339-1348；Heneda等人1991，糖尿病学(Diabetologia)34190-200；Nahman等人，1992，国际肾脏病，41396-402；Cortes等人，1997，国际肾脏病，5157-68。如Davies等人，1992，国际肾脏病，41671-678中所示，系膜细胞主要负责原位系膜基质的合成。另外已确定，葡萄糖在系膜细胞基质产生中的作用与葡萄糖的转运和利用增加有关。Helig等人，1995，临床研究杂志，961802-1814。此外，Ziyadeh等人，1994，临床研究杂志，93536-542，表明可溶性的分泌介质介入了系膜细胞基质的产生过程。肾性高血压，可以是糖尿病病人肾脏疾病的继发表现，也可以由其他疾病或疾患，包括长期高血压引起。实际上，任何肾脏功能的削弱均可以导致继发性高血压。对高血压诱发ECM沉积的致病机制的理解正得以加深。例如，在糖尿病中，正常的血压衰减(能力)的早期削弱发生在肾小球入球小动脉，这就置肾小球毛细血管于随时间而发生巨大变化的系统性血压中。Hayashi等人，1992，美国肾脏病学会杂志(J.Am.Soc.Nephrol.)21578-1586；Bidani等人，1993，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)265F391-F398。由于肾小球的弹性，升高的毛细血管压使肾小球结构扩张，导致系膜细胞上的机械张力升高。Riser等人，1992，临床研究杂志，901932-1943；Kirz等人，国际肾脏病，38(增刊20)S2-S9。另外，将培养的系膜细胞置于周期性张力下时，该细胞I和IV型胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白的合成和积聚反应性地增多。Riser等人，1992，见上。虽然肾小球压力升高多见于糖尿病，但并不仅限于此类疾病，在其他形式的进行性肾脏病中也存在，包括，例如，某些形式的肾小球肾炎和增生。见，如Cortes等人，1997，国际肾脏病，5157-68。这样肾小球硬化和相关的肾脏功能下降存在于各种疾病和疾患过程中，包括糖尿病和高血压，这便大大增加了对肾脏纤维化治疗方法的需求。转化生长因子β(TGF-β)迄今为止，对肾脏疾病和疾患尤其是与糖尿病有关的肾脏病变的生理指标的少数研究，已集中于转化生长因子β(TGF-β)在正得以发展的方法中的作用上，此类方法的靶点是细胞外基质成分的过度产生(合成和积聚增加)。实验性肾脏病研究探讨了包括TGF-β在内的细胞因子失衡在引发肾小球基质扩张和/或使之持续中的作用。见，如，Sharma等人，肾脏病研讨会(Seminars In Nephrology)，1116-129。在人和实验性糖尿病肾小球硬化中肾小球TGF-β活性升高。见，如，Yamamoto，1993，美国国家科学院院报(Proc Natl Acad Sci)，901814-1818；Sharma等人，1994，美国生理学杂志，267F1094-1101；Shankland等人，1994，国际肾脏病，46430-442。TGF-β使培养的系膜细胞或肾小球ECM产量增加。见，如，Bollineni等人，1993，糖尿病(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防纤维化的方法，该方法包括给予需要的受试者有效剂量的可改变、调节或抑制ＣＴＧＦ或其片段的表达或活性的药剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BL里泽尔，M德尼奇罗，
申请(专利权)人：亨利福特保健系统公司，菲布洛根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]