本发明专利技术涉及与ＣＴＧＦ结合的抗体。所述抗体特别针对参与纤维化相关的生物学活性的ＣＴＧＦ区域。本发明专利技术还涉及使用这些抗体治疗与ＣＴＧＦ相关的疾病的方法，这些疾病包括局部和全身性纤维化疾病，包括肺、肝、心脏、皮肤和肾的纤维化疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结合结缔组织生长因子(CTGF)的抗体。所述抗体特别针对参与各种疾病相关的生物学活性的CTGF区域。背景结缔组织生长因子(Connective Tissue Growth Factor，CTGF)CTGF是一种最初分离自人脐静脉内皮细胞地36kD富含半胱氨酸的肝素结合分泌糖蛋白(参见例如，Bradham et al.(1991)J Cell Biol1141285-1294；Grotendorst and Bradham，美国专利No.5,408,040)。CTGF属于蛋白质CCN(CTGF，Cyr61，Nov)家族(分泌糖蛋白)，该家族包括血清诱导的立即早期基因产物Cyr61、推断的癌基因Nov、ECM相关蛋白FISP-12、src诱导的基因CEF-10、Wnt诱导的分泌蛋白WISP-3以及抗增殖蛋白HICP/rCOP(Brigstock(1999)Endocr Rev 20189-206；O′Brian et al.(1990)Mol Cell Biol 103569-3577；Joliot et al.(1992)Mol Cell Biol 1210-21；Ryseck et al.(1990)Cell Growth andDiff 2225-233；Simmons et al.(1989)Proc Natl Acad Sci USA861178-1182；Pennica et al.(1998)Proc Natl Acad Sci USA，9514717-14722；和Zhang et al.(1998)Mol Cell Biol 186131-6141)。CCN蛋白的特征在于保守的38个半胱氨酸残基，该38个半胱氨酸残基占总氨基酸含量10％以上并且形成具有N-末端和C-末端结构域的模块结构(modular structure)。CTGF模块结构包括在N-末端结构域的针对胰岛素样生长因子结合蛋白(IGF-BP)和von Willebrand因子(VWC)的保守基序，以及在C-末端结构域的血小板反应蛋白(TSP1)和半胱氨酸结基序。CTGF表达由转化生长因子β(TGFβ)超家族的成员诱导，该超家族包括TGFβ-1、-2、和-3、骨形态发生蛋白(BMP)-2和活化素以及许多其它调节性调节剂包括地塞米松、凝血酶、血管内皮生长因子(VEGF)和血管紧张肽II；以及由环境刺激包括高血糖和高血压诱导(参见例如，Franklin(1997)Int J Biochem Cell Biol 2979-89；Wunderlich(2000)Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 238910-915；Denton and Abraham(2001)Curr Opin Rheumatol 13505-511；andRiewald(2001)Blood 973109-3116；Riser et al.(2000)J Am SocNephrol 1125-38；和国际公开WO 00/13706)。TGFβ对CTGF表达的刺激快速并长期，而且无需持久施加(Igarashi et al.(1993)Mol BiolCell 4637-645)。TGFβ导致的CTGF的增强表达包括通过存在于CTGF启动子中的DNA调控元件进行的转录激活(Grotendorst et al.(1996)Cell Growth Differ 7469-480；Grotendorst and Bradham，U.S.Patent No.6,069,006；Holmes et al.(2001)J Biol Chem 27610594-10601)。已经表明CTGF增强α1(I)胶原蛋白、α5整联蛋白和纤连蛋白mRNA的稳态转录，以及促进培养的各种细胞类型的包括增殖和趋化作用在内的细胞过程(参见例如，Frazier et al.(1996)J Invest Dermatol107406-411；Shi-wen et al.(2000)Exp Cell Res 259213-224；Klagsbum(1977)Exp Cell Res 10599-108；Gupta et al.(2000)KidneyInt 581389-1399；Wahab et al.(2001)Biochem J 359(Pt 1)77-87；Uzelet al.(2001)J Periodontol 72921-931；and Riser and Cortes(2001)RenFail 23459-470)。在新生小鼠中皮下注射CTGF导致肉芽组织的局部沉积。类似地，TGFβ的皮下注射导致肉芽组织形成并在局部成纤维细胞中诱导高水平CTGF mRNA。另外，用TGFβ和CTGF组合处理或依次处理导致发生更持久肉芽肿(Mori et al.(1999)J Cell Physiol181153-159)。因此，看起来CTGF介导由TGFβ引发的效应的一个亚集合，特别是胞外基质(ECM)的产生和沉积。另外，应答CTGF的能力或者CTGF应答程度可依赖于能使得产生细胞“相容性”的由TGFβ处理所提供的引发刺激(国际公开WO 96/08140)。尽管已鉴定了调节组织组成的一系列相互作用因子，现在对CTGF在调节骨骼发育、伤口愈合和胞外基质(ECM)重构、纤维化、肿瘤发生和血管发生中的作用日渐关注。例如，在肝硬化、肺纤维化、炎症性肠病、硬皮症和瘢痕形成、结缔组织生成、动脉粥样斑块中已观察到升高的CTGF表达。(Abraham et al.(2000)J Biol Chem 27515220-15225；Dammeier et al.(1998)Int J Biochem Cell Biol 30909-922；diMola et al.(1999)Ann Surg 230(1)63-71；Igarashi et al.(1996)J Invest Dermatol 106729-733；Ito et al.(1998)Kidney Int 53853-861；Williams et al.(2000)J Hepatol 32754-761；Clarkson et al.(1999)Curr Opin Nephrol Hypertens8543-548；Hinton et al.(2002)Eye16422-428；Gupta et al.(2000)Kidney Int 581389-1399；Riser et al.(2000)J Am Soc Nephrol 1125-38.)CTGF在肾小球性肾炎、IgA肾病、间灶性和节段性肾小球硬化症和糖尿病性肾病(参见例如，Riser et al.(2000)J Am Soc Nephrol 1125-38)中也被增量调节。在慢性肾小管间质(tubulointerstitial)损伤部位也观察到表达CTGF的细胞数增加，并且CTGF水平与损伤程度相关(Ito et al.(1998)Kidney Int 53853-861)。另外，在与肾实质瘢痕化和硬化相关的各种肾病中，CTGF表达在本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的抗体或其生物学活性部分，所述抗体或其生物学活性部分特异性地结合人ＣＴＧＦ多肽的一部分，所述部分至少包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２的氨基酸９７－１８０所示的人ＣＴＧＦ上一个区域的一部分，或所述抗体或其生物学活性部分特异性地结合衍生自另一物种的ＣＴＧＦ上的直向同源区域，并且所述抗体或其生物学活性部分能中和ＣＴＧＦ的生物学活性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：林跃，托马斯B内夫，诺林A奥利弗，威廉R乌辛格，王庆建，戴维A约厄尔，
申请(专利权)人：菲布罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
0来自[未知地区] 2015年02月01日 14:29结缔组织由细胞和大量细胞间质构成，结缔组织的细胞间质包括液态、胶体状或固态的基质、细丝状的纤维和不断循环更新的组织液，具有重要功能意义。细胞散居于细胞间质内，分布无极性。广义的结缔组织，包括液状的血液、淋巴，松软的固有结缔组织和较坚固的软骨与骨；一般所说的结缔组织仅指固有结缔组织而言。结缔组织在体内广泛分布，具有连接、支持、营养、保护等多种功能。