一种覆膜植入医疗器械及其制备方法技术

本发明专利技术属于医疗器械技术领域，公开了一种覆膜植入医疗器械及其制备方法。所述植入医疗器械，包括骨架材料，骨架材料的表面依次覆盖有涂层和热塑性聚合物薄膜，所述热塑性聚合物材料薄膜表面接枝有抗凝血化合物；所述涂层为二元胺A和二元酸B通过酰胺化反应在骨架表面以ABAB头尾键合的形式发生缩聚反应而成；所述抗凝血化合物带有羧基或磺酸基团，具体为VA64、低分子肝素、类肝素共聚物和薯蓣皂苷元中的一种或多种。本发明专利技术通过在骨架材料表面设置涂层提高了聚合物材料与骨架材料之间的结合力度，同时对覆膜后的骨架材料进行抗凝改性，改善了植入器械的血液相容性问题。

【技术实现步骤摘要】
一种覆膜植入医疗器械及其制备方法
本专利技术涉及医疗器械
，特别涉及一种由热塑性聚合物部分或完全包裹骨架材料形成具有特定功能的植入医疗器械及其制备方法。
技术介绍
中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。心血管病死亡占居民疾病死亡构成40％以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。用于治疗心血管疾病的植入医疗器械也越来越多地被开发出来，其中人工血管和覆膜支架是最常用的心血管植入器械之一。目前两类产品所用主要材料为涤纶、聚四氟乙烯等已经沿用数十年的传统材料，疏水性强，临床生物相容性一般。目前商业化的人工血管以涤纶编织形式为主，编织结构缝隙难以避免地存在渗血风险，行业内现有的解决方法是通过使用前血液浸泡，在缝隙处预凝起到堵孔作用后使用；也有在生产中采用胶原蛋白堵塞缝隙的处理方法，然而胶原蛋白提取自生物原，存在疯牛病、禽流感等病毒感染风险。市场上以膨体聚四氟乙烯为代表的热塑性聚合物制备的人工血管较好地解决了血管渗漏的问题，但临床使用中有出现血管强度不够、抗弯折性能不足等问题。用于血管类疾病治疗的覆膜支架产品有以涤纶编织层与金属骨架复合的形式，也有以膨体聚四氟乙烯与金属骨架复合的形式。涤纶编织层与金属骨架接触面贴合并不紧密，在脉动血流作用下容易发生位移，膨体聚四氟乙烯与金属骨架接触的接触面虽然贴合紧密型有提升，但仍然不免在于金属骨架弯折转角处残留空隙等缺陷，为植入体内长期使用埋下隐患。为了解决聚合物与骨架材料界面复合容易出现缺陷的问题，行业内有将聚合物溶液预先在骨架材料表面形成一层较薄的包裹层，然后再与聚合物进行复合的解决方法(专利技术专利CN109419570A)。但该方法仅能降低聚合物与骨架材料接触面空隙发生的风险，聚合物与骨架材料接触面的牢固程度并没有明显变化。另外，以上所述人工血管、和覆膜支架等与血液直接接触的植入医疗器械普遍存在血液相容性不佳的问题。特别是在长时间、低流速、不规则剪切面接触等严苛条件下，容易增加血小板的附着、激活凝血酶系统等，逐渐形成血栓，导致患者预后不佳等问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种覆膜植入医疗器械，通过在骨架材料表面设置了涂层提高了聚合物材料与骨架材料之间的结合力度，同时对覆膜后的骨架材料进行抗凝改性，改善了植入器械的生物相容性问题。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术一方面提供了一种覆膜植入医疗器械，包括骨架材料，所述骨架材料的表面依次覆盖有涂层和热塑性聚合物薄膜，所述热塑性聚合物材料薄膜表面接枝有抗凝血化合物；所述涂层为二元胺A和二元酸B通过酰胺化反应在骨架表面以ABAB头尾键合的形式聚合而成；所述抗凝血化合物带有羧基和磺酸基团，具体为VA64、低分子肝素、类肝素共聚物和薯蓣皂苷元中的一种或多种；在上述技术方案中，所述类肝素共聚物是其中类肝素共聚物是由乙烯基三乙氧基硅烷、N-乙烯基吡咯烷酮和对苯乙烯磺酸钠通过加成聚合而成；其制备方法为：将摩尔比为13～16:15～19:36～40的乙烯基三乙氧基硅烷、对苯乙烯磺酸钠和N-乙烯基吡咯烷酮溶于DMAc溶液中，在氮气保护下，搅拌30min后，加入摩尔比为0.9～1.1的引发剂偶氮二异丁腈，在80℃下反应20h。优选的，所述热塑性聚合物为聚氨酯、硅胶、聚四氟乙烯中的一种或多种。优选的，所述二元胺A为主链亚甲基结构较多的二胺，具体为六亚甲基二胺、八亚甲基二胺、十亚甲基二胺、异佛尔酮二胺中的一种；所述二元酸B为珠链亚甲基结构较多的二酸，具体为庚二酸、十三烷二酸、二十烷二酸中的一种。涂层与骨架材料、热塑性聚合物之间的作用力大于骨架材料与热塑性聚合物之间的作用力，且涂层具有一定的分子链取向性。为使骨架材料表面与热塑性聚合物结合牢固，优选涂层厚度1nm以上，更优选5nm以上；但是，如果沉积厚度过高，则存在成本提高的问题，故优选10μm以下，更优选5μm以下。本专利技术的第二方面提供了制备上述覆膜植入医疗器械的方法，具体为：S1、将热塑性聚合物溶于有机溶剂配制成1wt％～40wt％的热塑性聚合物溶液，脱泡，通过流延或静电纺丝将溶液附着于模具表面，干燥除去有机溶剂；S2、预处理骨架材料表面后引入涂层，所述涂层为二元胺A和二元酸B通过酰胺化反应在骨架表面以ABAB头尾键合的形式缩聚而成。S3、将步骤S2制备的骨架材料固定于S1制备的模具中，通过浸提或静电纺丝将热塑性聚合物溶液附着于含有骨架材料的膜具表面，干燥去除有机溶剂，脱模得到表面具有热塑性聚合物和涂层的骨架材料。S4、将S3制备的骨架材料进行表面活化处理后，采用静态浸泡或循环冲洗的方式与抗凝血材料的水溶液反应，干燥后在无氧环境下进行辐照。优选的，步骤S1所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃等有机溶剂中的一种。优选的，步骤S2所述预处理为氧化、酸化或碱化。在具体的实施例中，可根据不同用途、骨架材料和结构，选择不同的预处理方式，此为现有技术，如制备人工血管时，可选用涤纶纤维缠绕成网格或螺旋状固定于棒状模具表面，涤纶线涂层前可经过强碱溶液或强氧化剂溶液预处理使表面分子链发生部分水解或氧化生成活性羧基官能团；制备覆膜支架时，可选用具有记忆功能的金属材料制成若干波浪结构固定于棒状模具表面，金属材料表面涂层前可在含有多巴胺的碱性溶液中浸泡一段时间使金属表面形成一层聚多巴胺涂层，从而使表面形成活性氨基官能团。优选的，步骤S4所述表面活化处理的具体方法为：将骨架材料内表面浸泡于0.1％～5％的氢氧化钠溶液中1～10h，以获得内表面热塑性聚合物聚碳酸酯键的水解，形成羟基和羧基；然后再浸泡于0.1％～5％的高锰酸钾溶液中1～10h，使内表面热塑性聚合物中羟基、醛基等官能团氧化成羧基。优选的，步骤S4所述无氧环境下，氧气浓度小于0.1％。优选的，步骤S1和S3所述去除有机溶剂的方式具体为自然挥发或强制烘干。上述模具可以为根据临床用途加工一定直径的棒状模具，该棒状模具可以是直型或弯型，也可以由多个具有不同直径的棒状模具组合成分支状，棒状模具的一端和另一端直径可以相同，也可以不同。以上模具几何尺寸均可通过机械加工领域现有公知技术容易地实现。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：(1)先在骨架材料表面引入涂层再与热塑性聚合物结合，通过共价键、氢键和范德华力强化骨架材料与热塑性聚合物结合的牢固程度，避免加工过程中可能产生的空隙或使用过程中材料间作用力不足导致的聚合物脱离，且抑制热塑性聚合物附着于骨架材料表面时可能产生空隙的概率。(2)将热塑性聚合物层的表面活化后接枝抗凝血材料，既改善了整个骨架材料的生物相容性有提高了抗凝血性能。(3)本专利技术通过同时采用采用乙烯基三乙氧基硅烷、N-乙烯基吡咯烷酮、对苯乙烯磺酸钠和丙烯酸通过加成聚合的方式合成高分子量嵌段共聚物，该共聚物为类肝素物质，其用于植入医疗器械中具有良好的抗凝血性能，且相较于低分子量肝素成本低，有良好的经济价值。(4)本专利技术将薯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种覆膜植入医疗器械，包括骨架材料，其特征在于，所述骨架材料的表面依次覆盖有涂层和热塑性聚合物薄膜，所述热塑性聚合物材料薄膜表面接枝有抗凝血化合物；/n所述涂层为二元胺A和二元酸B通过酰胺化反应在骨架表面以ABAB头尾键合的形式聚合而成；/n所述抗凝血化合物带有羧基和磺酸基团，具体为VA64、低分子肝素、类肝素共聚物和薯蓣皂苷元中的一种或多种；/n所述类肝素共聚物由乙烯基三乙氧基硅烷、N-乙烯基吡咯烷酮和对苯乙烯磺酸钠通过加成聚合而成。/n

【技术特征摘要】
1.一种覆膜植入医疗器械，包括骨架材料，其特征在于，所述骨架材料的表面依次覆盖有涂层和热塑性聚合物薄膜，所述热塑性聚合物材料薄膜表面接枝有抗凝血化合物；
所述涂层为二元胺A和二元酸B通过酰胺化反应在骨架表面以ABAB头尾键合的形式聚合而成；
所述抗凝血化合物带有羧基和磺酸基团，具体为VA64、低分子肝素、类肝素共聚物和薯蓣皂苷元中的一种或多种；
所述类肝素共聚物由乙烯基三乙氧基硅烷、N-乙烯基吡咯烷酮和对苯乙烯磺酸钠通过加成聚合而成。


2.根据权利要求1所述的覆膜植入医疗器械，其特征在于，所述热塑性聚合物为聚氨酯、硅胶、聚四氟乙烯中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的覆膜植入医疗器械，其特征在于，所述二元胺A为六亚甲基二胺、八亚甲基二胺、十亚甲基二胺、异佛尔酮二胺中的一种；所述二元酸B为珠链亚甲基结构较多的二酸，具体为庚二酸、十三烷二酸、二十烷二酸中的一种。


4.根据权利要求1所述的覆膜植入医疗器械，其特征在于，所述类肝素共聚物的制备方法为：将摩尔比为13～16:15～19:36～40的乙烯基三乙氧基硅烷、对苯乙烯磺酸钠和N-乙烯基吡咯烷酮溶于DMAc溶液中，在氮气保护下，搅拌均匀后，加入摩尔比为0.9～1.1的引发剂偶氮二异丁腈，在80℃下反应15～20h。


5.一种制备权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳晨曦，徐天成，焦培，龙行，吴瑶，刘思诗，
申请(专利权)人：武汉杨森生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42