先兆子痫的筛选制造技术

已经证实非对称二甲基精氨酸（ＡＤＭＡ）的水平在随后发生先兆子痫或其所怀胎儿随后发生宫内发育迟缓（ＩＵＧＲ）的妇女中升高，并且ＡＤＭＡ在孕妇高血压的发生中发挥关键的作用。因此，孕妇中的ＡＤＭＡ水平可以用于确定孕妇是否有发生先兆子痫的风险或者胎儿是否有发生ＩＵＧＲ的风险。而且，ＡＤＭＡ活性的拮抗剂在抑制或预防先兆子痫或者抑制或预防ＩＵＧＲ中是有效的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对先兆子痫(pre-eclampsia)和宫内发育迟缓(intrauterinegrowth restriction，IUGR)易感性的诊断及其发生的预防。
技术介绍
在英国，先兆子痫是一种常见的疾病，它影响3-5％的人类妊娠并造成40％的医源性分娩(iatrogenic deliveries)。它是还包括子痫、潜伏的慢性原发性高血压、肾病和暂时性妊娠高血压在内的高血压疾病的一种。该疾病通常被定义为原本血压正常的妇女在妊娠20周之后发生的伴有异常蛋白尿的急性高血压(Davey DA et al.Am J ObstetGynecol 1988158892-8)。通常它还伴有肺水肿、紫绀、肝功能损害、视觉或大脑障碍、上腹部区域或右上象限疼痛、血小板计数降低、宫内发育迟缓(IUGR)或者少尿症。目前，对先兆子痫的发病机理还知之甚少，因此限制了对可靠的预测性检验和有效的预防方法的开发。
技术实现思路
非对称二甲基精氨酸(ADMA)是一氧化氮合酶(NOS)的内源性抑制剂，ADMA与一氧化氮合酶的天然底物L-精氨酸的结合相竞争。它通过蛋白甲基转移酶(PRMT)由蛋白中的甲基化精氨酸残基产生，并且通过二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)代谢。ADMA在含有大量DDAH II的胎儿胎盘单位中生成。本专利技术人首次指出了ADMA水平在那些随后发生先兆子痫并且其孩子发生IUGR的妇女体内升高。因此，本专利技术提供了鉴别孕妇是否有发生先兆子痫的风险或其所怀胎儿是否有发生宫内发育迟缓(IUGR)的风险的方法。所述方法包括检测孕妇的ADMA并由此确定该妇女是否有发生先兆子痫的风险，或者确定其所怀胎儿是否有发生IUGR的风险。本专利技术进一步提供-ADMA抗体在制造用于确定妇女是否有发生先兆子痫的风险，或者确定其所怀胎儿是否有发生IUGR的风险的装置中的用途；-抑制或预防孕妇发生先兆子痫或者抑制或预防其所怀胎儿发生IUGR的方法，所述方法包括给予孕妇有效量的ADMA活性的拮抗剂；-ADMA活性的拮抗剂在制造用于抑制或预防先兆子痫或者抑制或预防IUGR的药物中的用途；-非人类怀孕雌性动物，通过给予ADMA在所述动物中已引起先兆子痫；-非人类怀孕雌性动物，通过给予ADMA在其所怀胎儿中已引起IUGR；-非人类胎儿，通过对怀有该胎儿的非人类雌性动物给予ADMA在该胎儿中已引起IUGR；-在非人类怀孕雌性动物中引起先兆子痫或者在其所怀胎儿中引起IUGR的方法，所述方法包括给予该动物足以导致先兆子痫或IUGR剂量的ADMA；-鉴别预防或治疗先兆子痫或者预防或治疗IUGR的物质的方法，所述方法包括对已经被引起先兆子痫或IUGR的动物给予候选物质并且评估该候选物质是否能够预防或治疗先兆子痫或者预防或治疗IUGR；-鉴别预防或治疗先兆子痫或者治疗或预防IUGR的物质的方法，所述方法包括对DDAH缺陷的怀孕动物给予候选物质并且评估该候选物质是否能够预防或治疗先兆子痫或者预防或治疗IUGR；以及-通过本专利技术的方法所鉴定的物质在制造用于预防或治疗先兆子痫或者预防或治疗IUGR的药物中的用途。附图说明图1显示根据是否出现双侧切迹(bilateral notches)以及怀孕结局而分成不同组的妇女，在妊娠23-25周时，肱动脉的血流介导的扩张(FMD)。水平线表示每组的平均FMD。图2显示两组孕妇(在子宫动脉多普勒检查中出现或不出现双侧切迹)中的血浆ADMA水平。水平线表示每组中ADMA水平的中值。图3是在妊娠23-25周时具有子宫动脉双侧切迹并最终发生先兆子痫的孕妇组中，说明血流介导的扩张和血浆ADMA水平间关系的散点图。发现二者呈显著负相关(r＝-0.8，p＝0.005)。图4显示ADMA通过蛋白甲基转移酶(PRMT)由蛋白中的甲基化精氨酸残基合成，以及ADMA通过二甲基精氨酸二甲胺水解酶I和II(DDAH I和II)的作用代谢为瓜氨酸。具体实施例方式诊断本专利技术涉及鉴别孕妇是否有发生先兆子痫的风险或者其所怀胎儿是否有发生IUGR的风险的方法。因此本专利技术涉及诊断孕妇对先兆子痫的易感性，以及诊断胎儿对IUGR的易感性。所述孕妇为人类。所述胎儿为人类胎儿。被诊断的妇女或胎儿可以处于妊娠前三个月、妊娠中三个月或者妊娠末三个月。通常妇女或胎儿处于妊娠4-25周的孕期阶段。妇女或胎儿可以处于妊娠23-25周的孕期阶段。优选妇女或胎儿处于妊娠10-25周的孕期阶段，更优选妊娠的15-25周。通常，所述妇女未患有先兆子痫或者未表现出先兆子痫的症状。但是，本专利技术的方法也可以在患有先兆子痫但并未为此检测过的妇女中实施。因此所述方法可以在表现先兆子痫早期症状的妇女中实施。通常，所述胎儿未患有IUGR或者未表现出IUGR的症状。但是，本专利技术的方法也可以在其所怀胎儿患有IUGR但并未为此检测过的妇女中实施。因此所述方法可以在其所怀胎儿表现出IUGR早期症状的妇女中实施。本专利技术包括测定妇女的ADMA。通常测定ADMA的水平或浓度。根据本专利技术，与正常的孕期水平相比，ADMA的水平升高表明妇女易患先兆子痫或有发生先兆子痫的风险，或者其所怀胎儿易患IUGR或有发生IUGR的风险。正常的孕期水平通常为在整个怀孕过程中，始终未表现出先兆子痫症状或其所怀胎儿始终未表现出IUGR症状的妇女中的ADMA水平。所述正常的孕期水平通常指在相应孕期阶段的正常水平。在正常的未怀孕人群中，血浆ADMA的平均浓度通常为大约0.82μmol/L。一般而言，在正常孕妇中，血浆ADMA的平均浓度低于正常的未怀孕个体，并且在怀孕过程中始终保持相对稳定。对于怀孕4、10、15和25周的孕妇来说，正常孕期水平通常为大约0.3-0.6μmol/L，例如在血浆中为0.52μmol/L。在本专利技术中，与先兆子痫的易感性和发生风险增加相关联，或者与IUGR的易感性和发生风险增加相关联的升高的血浆ADMA水平通常大于约1.45μmol/L，大于约1.5μmol/L，或者大于约2.0μmol/L。根据本专利技术，ADMA在所述妇女中的水平/浓度优选与正常的孕期水平相比至少增加3倍而且通常至少增加4倍。所述ADMA水平/浓度与正常的孕期水平相比通常增加3-7倍。根据本专利技术，超出正常孕期水平95％置信区间的ADMA水平或浓度通常与先兆子痫或IUGR的发生风险增加相关联。对称二甲基精氨酸(SDMA)是ADMA无生物学活性的立体异构体。SDMA不通过DDAH代谢，而是经肾脏排泄。L-精氨酸/ADMA的比值通常用作NOS抑制的指标。ADMA/SDMA的比值通常反映DDAH的活性。本专利技术还可以包括评估ADMA/SDMA的比值从而确定发生先兆子痫的风险。根据本专利技术，与正常的孕期比值相比，升高的ADMA/SDMA比值表明该妇女易患先兆子痫或有发生先兆子痫的风险，或者其所怀胎儿易患IUGR或有发生IUGR的风险。正常的孕期比值是指在整个怀孕过程中，始终未表现出先兆子痫症状或者其所怀胎儿始终未表现出IUGR症状的妇女中的ADMA/SDMA比值。正常的ADMA/SDMA比值通常指在相应孕期阶段的正常比值。对于怀孕4、10、15和25周的孕妇来说，正常的孕期比值通常在大约1∶1至1.3∶1，例如在血浆中为1.3∶1。在本专利技术中，与在23-25周时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鉴别孕妇是否有发生先兆子痫的风险或其所怀胎儿是否有发生宫内发育迟缓（ＩＵＧＲ）的风险的方法，所述方法包括检测孕妇的非对称二甲基精氨酸（ＡＤＭＡ）并由此确定妇女是否有发生先兆子痫的风险或其所怀胎儿是否有发生ＩＵＧＲ的风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M塞维多，A兴戈兰尼，P瓦兰斯，K尼科莱德斯，
申请(专利权)人：伦敦大学学院，
类型：发明
国别省市：GB[英国]