癌症患者生存率的预测方法技术

本发明专利技术提供了一种为肺癌受试者提供预后的方法，所述方法包括：(a)将来自受试者的生物样本与和一组生物标志物中的每个成员特异性结合的试剂接触，所述生物标志物包括ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG、XBP1；(b)根据样本中生物标志物的核酸表达水平，确定受试者的风险分数；(c)根据受试者的风险分数，提供肺癌的预后。提供肺癌的预后。提供肺癌的预后。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症患者生存率的预测方法


[0001]本专利技术涉及确定癌症患者预后和/或预测治疗反应以指导癌症患者治疗方案选择和/或预测癌症患者生存率和/或生存风险和/或临床结果的方法和/或确定一种治疗是否适合特定癌症患者的方法和/或确定癌症患者疗程的方法(例如治疗方案分层方法)，特别是那些患有肺癌诸如非小细胞肺癌的患者。

技术介绍

[0002]肺癌是全球癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌(NSCLC)占全球确诊病例的85
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90％。如Detterbeck等人在CHEST 15,193
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203,2017上发表的“Lung Cancer Stage Classification”所述，肿瘤分期有助于指导临床决定是否进行辅助化疗。然而，如Vargas等人在Nat Rev Cancer(2016)上发表的“Biomarker development in the precision medicine era:lung cancer as a case study”中所述，TNM分期是不完善的生存风险预测因子，因为同一肿瘤分期的患者可能出现明显不同的临床结果。
[0003]有人建议，在当前的诊断标准中纳入分子生物标志物(例如基于基因表达的肿瘤侵袭性相关物)，可以将癌症患者划分为更精确的疾病亚型。这方面的实例在Van
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t Veer等人在Nature452,564
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570(2008)发表的“Enabling personalized cancer medicine through analysis of gene
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expression patterns”、Vargas等人在Nat.Rev.Cancer 16,525
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537(2016)上发表的“Biomarker development in the precision medicine era；lung cancer as a case study”及Kumar
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Sinha等人在Nat.Biotechnol.36,46
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60(2018)发表的“Precision oncology in the age of integrative genomics”中进行了描述。准确识别术后非小细胞肺癌(NSCLC)复发高危患者可能具有相当高的临床价值，有助于指导决策，例如是否施用手术切除后的辅助化疗或患者随访的所需强度。
[0004]在过去的二十年中，人们进行了多次尝试，得出了肺腺癌(LUAD)患者的预后基因表达特征，肺腺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的组织学亚型。这方面的实例在Beer等人在Nat Med 8,816
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824(2002)发表的“Gene
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expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma”中，Krystanek等人在Biomark Res 4,4(2016)发表的“A Robust prognostic gene expression signature for early stage lung adenocarcinoma”中及Wistuba等人在Clin Cancer Res(2013)发表的“Validation of a Proliferation Based Expression Signature as Prognostic Marker in Early Stage Lung Adenocarcinoma”中进行了描述。然而，这些努力由于可重现性差，或独立于现有临床病理风险因素的预后能力有限而受到阻碍，例如如Subramanian等人在JNCL J Natl Cancer Inst 102，464
‑
474(2010)发表的“Gene Expression
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Based Prognostic Signatures in Lung Cancer；Ready for Clinical Use？”中所述。
[0005]图1a至1d阐明了与已知特征相关的一些问题。图1a示出了包含肿瘤12的肺10。多个区域R1、R2、R3和R4可以进行肺活检。然而，如红色和蓝色的示意图所示，采用人们已知的预后生物标志物，区域R1、R2和R3的活检将得出高风险分类，而区域R4的活检将得出低风险
分类。通常，在常规临床实践中，采用单次活检14进行诊断或开展预后评估。因此，图1a所示的假设预后特征将显示出不一致的肿瘤风险分类，因为区域R4的活检结果与不同区域所采集样本的结果不匹配。因此，特征的读出容易受到肿瘤采样偏差的影响。
[0006]图1b阐明了肿瘤采样偏差对患者群体的影响。图中示出了多个肺肿瘤20、22、24、26、28、30，每个肺肿瘤具有多个采样区域(例如R1至R5)。对其中一个区域活检应用预后生物标志物，根据估计的生存风险，将肺癌患者40、42、44、46、48、50分为更精确的疾病亚型，这可能有助于指导治疗决策。正确区分需要辅助化疗的高风险患者和仅通过手术即可治愈的低风险患者非常重要。
[0007]在肺肿瘤20、22的每个区域中，活检将正确地得出相关患者40、42为低风险分类，因此这些患者将被分类为适合仅通过手术切除进行治疗。类似地，在肺肿瘤28、30的每个区域中，活检将正确地得出相关患者48、50为高风险分类，因此这些患者将被分类为需要通过手术切除和辅助化疗进行治疗。然而，第三位患者44具有类似于图1a所示的肺肿瘤24。如图中所示，区域R4的活检得出该患者分类为低风险，这与肺肿瘤24中其他区域活检结果得出的分类不一致。这一点非常重要，因为根据该诊断，患者不可能接受辅助治疗，从而未接受充分的治疗。因此，该患者具有次优的治疗和随访。类似地，第四位患者46具有肺肿瘤26，根据活检取样位置将得出不同的结果。在说明中，活检得出高风险分类，这可能导致患者接受不必要的治疗，从而承受化疗的副作用。
[0008]图1c示出了Shukla等人在JNCL J Natl Cancer Inst 109(2017)发表的“Development of aRNA
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seq Based Prognostic Signature in Lung Adenocarcinoma”中描述的LUAD已知特征的分析结果。所述特征采用世界上最大的多区域测序研究TRACERx肺试验提供的信息进行分析，从而能够对肿瘤进化进行详细探索。该项研究，例如在Jamal
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Hanjani等人在PLos Biol 12(2014)公开的“Tracking genomic cancer evolution for precision medicine；the lung TRACERx study”中进行了描述。在图1c中，对TRACERx研究中28名患者的89个肿本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种为肺癌受试者提供预后的方法，所述方法包括：(a)将受试者的生物样本与试剂接触，所述试剂与一组生物标志物的每个成员特异性结合，所述生物标志物包括ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG、XBP1；(b)根据样本中生物标志物的核酸表达水平，确定受试者的风险分数；及(c)根据受试者的风险分数，提供肺癌的预后。2.根据权利要求1所述的方法，其中确定受试者的风险分数包括：对于每个生物标志物，确定指示组织样本中核酸表达水平的分数；根据确定的分数计算风险分数，其中风险分数通过将加权的生物标志物的分数相加计算得出，其中生物标志物的分数基于确定的分数，并且每个生物标志物的分数都具有相关的权重；及将风险分数与阈值进行比较。3.根据权利要求2所述的方法，其中GOLGA8A、SCPEP1、SLC46A3和XBP1中每个生物标记物分数的相关权重是负值，并且ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SNX7和TPBG中生物标记物分数的相关权重是正值。4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述风险分数的加权总和是：风险分数＝b1x
1i
+b2x
2i
+...+b
n
x
ni
其中x
1i
、x
2i
、
……
、x
ni
是每个受试者i的四个选定生物标志物的生物标志物分数，b1、b2、
……
、b
n
是每个生物标志物分数的一组相关权重。5.根据权利要求4所述的方法，进一步包括采用Cox比例风险模型确定加权总和的权重，所述Cox比例风险模型采用训练数据进行训练，所述训练数据包括关于一组受试者的多个生物标志物的信息。6.根据权利要求5所述的方法，进一步包括识别在Cox比例风险模型中使用的多个生物标志物，其中所述多个生物标志物选自包括ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG、XBP1的组。7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述阈值是训练数据的中值风险分数。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定指示生物标志物水平的分数包括确定缩放强度分数。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物标志物分数基于已通过减去调整因子而调整的缩放强度分数。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定指示生物标志物水平的分数包括当所述水平高于阈值时赋予第一值，当所述水平低于阈值时赋予第二值。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定指示生物标志物水平的分数包括当所述水平高于上阈值时赋予第一值，当所述水平低于上阈值但高于下阈值时赋予第二值，以及当所述水平低于下阈值时赋予第三值。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述试剂是核酸。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述NSCLC选自浸润性腺癌(LUAD)、鳞状细胞癌(LUSC)、大细胞癌、腺鳞癌、癌肉瘤或大细胞神经内分泌癌。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述NSCLC是I期、II期、III期或IV期。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样本来自手术切除的肿瘤。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样本来自肺组织或肺肿瘤活检。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预后提供风险评估。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括确定治疗方案。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗方案选自外科治疗、化疗、手术、放疗、免疫疗法或CAR
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T疗法。21.一种用于确定受试者治疗方案的方法，所述方法包括权利要求1至18中任一项所述的方法及进一步包括确定治疗方案的进一步步骤。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗方案选自外科治疗、化疗、手术、放疗、免疫疗法或CAR
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T疗法。23.一种包括一组试剂的组合物，所述试剂与一组生物标志物的每个成员特异性结合，所述生物标志物包括以下生物标志物或由以下生物标志物组成：ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG和XBP1。24.一种包括试剂的试剂盒，所述试剂与一组生物标志物的每个成员特异性结合，所述生物标志物包括ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG和XBP1。25.根据权利要求23所述的组合物或权利要求24所述的试剂盒，其中所述试剂是核酸。26.权利要求23或25所述的组合物或权利要求24和25所述的试剂盒在根据权利要求1至18中任一项为肺癌受试者提供预后的方法中的用途。27.权利要求23或25所述的组合物或权利要求24和25所述的试剂盒在根据权利要求19或20的为肺癌受试者提供治疗方案的方法中的用途。28.ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG和XBP1在根据权利要求1至18中任一项为肺癌受试者提供预后的方法中的用途。29.ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG1、LRP12、MAFF、MRPS17、PLK1、PNP、PPP1R13L、PRKCA、PTTG1、PYGB、RPP25、SCPEP1、SLC46A3、SNX7、TPBG和XBP1在根据权利要求19或20的为肺癌受试者提供治疗方案的方法中的用途。30.一种治疗肺癌受试者的方法，包括预测肺癌受试者的死亡风险水平的步骤，所述方法包括：(a)将受试者的生物样本与试剂接触，所述试剂与一组生物标志物的每个成员特异性结合，所述生物标志物包括ANLN、ASPM、CDCA4、ERRFI1、FURIN、GOLGA8A、ITGA6、JAG...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：伦敦大学学院，
类型：发明
国别省市：