本发明专利技术公开了在哺乳动物中预防或治疗脓毒病、脓毒病相关状态或炎性疾病的方法。在一种实施方式中，所述方法包括：向所述哺乳动物施予治疗有效量的至少一种能与组织因子（ＴＦ）特异性结合以形成复合体的人化抗体、嵌合抗体或其片段，其中，因子Ｘ或因子ＩＸ与所述复合体的结合受到抑制，所述施予足以在所述哺乳动物中预防或治疗所述脓毒病。本发明专利技术具有广泛的应用，其包括：治疗脓毒病、与脓毒病相关的紊乱以及炎性疾病，例如，关节炎。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防或治疗与对凝血的不想要的激活相关的紊乱的组合物和方法。在一些情况下，凝血作用于某些炎性疾病和相关紊乱。在一个方面，本专利技术提供了用于治疗此类紊乱的方法，所述方法通过施予治疗有效量的嵌合或人化抗体来进行，所述抗体能与组织因子(TF)特异性结合。本专利技术具有广泛的重要应用，其包括用于预防或治疗炎症，包括脓毒病和关节炎。
技术介绍
人们对凝血(coagulation)和炎症之间的关系有着日益增加的认识。例如，某些凝血因子被认为能激活前炎性(pro-inflammatory)细胞并引起炎症反应。另一方面，一些前炎性细胞因子已被报道为能诱导TF表达并产生凝血因子。在某些灵长类动物中进行的研究，通过显示出某些抗凝血剂能减少炎症，来支持了这种关系的存在。见F.B.Taylor Jr.etal.，J.Clin.Invest.79918-925(1987)；M.Levi et al.，J.Clin.Invest.93114-120(1994)；and M.C.Minnema et al.，Blood 951117-23(2000)。关于血液凝固已有很多报道。例如，凝血酶是被相信能提供凝血和炎症之间联系的血液蛋白。大多数凝血酶是通过对凝血级联的TF启动来产生的。其它关键的凝血因子包括因子VIIa和因子Xa。凝血酶被认为在前凝血、抗凝血、炎症和促有丝分裂应答中具有多种作用。通常，见L.Styer，Biochemistry，3rdEd.，W.H.Freeman Co.，New York；and A.G.Gilman et al.，in The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8thEd.，McGraw-Hill Inc.，New York。某些有传染性的试剂被认为能妨碍TF启动的凝血级联。幸运的是，凝血级联的局部激活通常能保持对这种妨碍的控制。但是，一些时候，异常的TF表达会导致严重的、可能威胁生命的血栓形成(thrombotic)紊乱。例如，已有人提出，对TF表达的细菌诱导能导致脓毒病(sepsis)、弥散性血管内凝血(DIC)、广泛的纤维蛋白沉着(widespread fibrin deposition)和其它并发症。TF表达的增加被认为是协助这些紊乱发展的重要因素。炎性紊乱发展的例子是急性肺损伤(ALI)到急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展，接着是涉及其它器官系统，例如肾的进行性损伤，导致脓毒病的进行性更为严重的形式。见，例如，Welty-Wolf，K.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.1641988(2001)。人们已在企图理解凝血相关紊乱，例如脓毒病。例如，脓毒病是用于表征由对感染、损伤或这两者的宿主免疫应答所促进的一系列临床征状(condition)的术语。脓毒病已被描述为凝血、纤维蛋白溶解和炎症的不受控制的级联。在所述级联中的某些步骤，自发扩增过程导致凝血异常、不想要的炎症以及内皮损伤的加速产生。该扩增过程是炎性细胞因子对细胞(例如，内皮细胞和单核细胞)上TF的表达进行正向调节的结果，导致对凝血级联的激活增加，其再依序导致PAR受体的激活以及对炎性细胞因子的产生的正向调节。见Osterud，B.et al.，Thromobsis Hemost.83861(2000)；Mechtcheriakova，D.et al，FASEB J.15230(2001)；Shen，B.-Q.et al.，J.Biol.Chem.2765281(2001)。更具体地，脓毒病已被认为具有下述特征凝血和炎症的系统性激活。纤维蛋白溶解可被抑制。一些研究已经指向止血不平衡，其被认为能促进，例如，DIC和微血管的血栓形成。它们与相关的指征(indication)被相信能影响到正常的器官功能，其能导致死亡。脓毒病及相关紊乱继而被联系到与医院和门诊部(out-patientclinics)接触的病人上。因此，对这些紊乱进行管理是很多健康管理者、临床医生和保险公司的主要关注问题。有报道称，对凝血的不想要的激活是某些炎性疾病的重要特征。例如，血管外纤维蛋白沉着已被发现于具有风湿性关节炎(RA)、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、多发性硬化症、牛皮癣、Sjogren’s综合征和炎性肠病的病人的自身免疫损伤中。见 Weinberg，et al.，Arthritis Rheum.34996-1005(1991)；Wakefield，et al.，J Clin Pathol 47129-133(1994)；Schoph，et al.，ArchDermatol Res 285305-309(1993)；Zeher，et al.，Clin Immunol Immunopathol71149-155(1994)；More，et al.，J.Clin Pathol 46703-708(1993)。此外，提高的TF水平被认为与系统性红斑狼疮相关。见Segal，et al.，J Rheumatol 272827-2832(2000).See alsoNakano，et al.，Clin Exp Rheumatol 17161-170(1999)；Morris，et al.，Ann RheumDis 5372-79(1994)；Furmaniak-Kazmierczak，et al.，J.Clin Invest 94472-480(1994)；Bokarewa，et al.，Inflamm Res 51471-477(2002)。已有建议称，某些炎性征状可通过阻止血栓形成来治疗。见R.Gordon et al.，The New England Journal of Medicine 344699-709，759-762(2001)。某些抗TF抗体已被报道为对降低某些类型的炎症具有一些帮助。见前文的Levi，M.et al.。人们已在努力发展能结合凝血因子的抗体。例如，Wong H.et al.的U.S.Pat.Nos 5,986,065和6,555,319以及PCT/US98/04644(WO 98/40408)公开了多种此类抗体。具体而言，提供了对组织因子(TF)具有显著结合亲和性和特异性的鼠抗体、嵌合抗体衍生物以及其片段。嵌合抗原结合分子的使用被相信能降低人类患者中不想要的免疫应答的风险。也见S.L.Morrison and V.Oi，Adv.Immunol.4465(1989)(报道了制造人-小鼠嵌合抗体的方法)。多种方法已被用于制造对于人类来说在免疫学上更能被接受的抗体。一些方法使用了重组DNA技术。例如，一种策略将非人类抗体进行克隆和修饰，以使其更接近类似于人类抗体。总体而言，这些抗体已被称为“人化的”。见Studnicka et al.的U.S Pat.Nos.5,766,886；Queen et al.的5,693,762；Waldeman et al.的5,985,279；Winter的5,225,539；Pedersen，et al.的5,639,641；和其中关于制造及使用人化抗体所引用的参考文献。用于制造人化抗体的其它策本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于在哺乳动物中预防或治疗脓毒病或炎性疾病的方法，所述方法包括：向所述哺乳动物施予治疗有效量的至少一种与组织因子（ＴＦ）特异性结合以形成复合体的人化抗体、嵌合抗体或其片段，其中，因子Ⅹ或因子Ⅸ与所述复合体的结合受到抑制，所述施予足以在所述哺乳动物中预防或治疗所述脓毒病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J焦，HC王，JO伊根，
申请(专利权)人：泰诺士公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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