一种化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用技术方案

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其涉及一种化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用。本发明专利技术提供了化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用，实验结果表明，2‑(3’,4’‑二羟苯基)‑1,3‑胡椒环‑5‑醛能够在不抑制铜绿假单胞菌生长的情况下，抑制铜绿假单胞菌群体感应系统pqsA、lasB和rhlA三种信号通路，抑制铜绿假单胞菌群体感应系统活性，进而降低细菌致病力及毒力而又不抑制其生长，减缓细菌多重耐药性的产生。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用。
技术介绍
随着抗生素在临床上广泛使用，细菌产生的抗药性逐渐增强，不仅使抗生素对致病菌的敏感性不断降低，而且还可能改变细菌的生理和生化特性，使病菌产生原本不具备的特征，如药物渗透性障碍、生成药物灭活酶、形成生物被膜等，从而降低抗生素的作用。目前，抗生素耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。近年来，细菌群体感应(Quorumsensing,QS)系统已成为研究新型抗耐药菌药物的重要靶标。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式，通过监控某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserinelactone,AHL)的浓度，来控制并协调整个细菌群体行为，共同对周围环境刺激做出反应，极大增强了整个细菌群体的生存能力。病原菌的致病性由QS调控，QS系统通过介导致病基因的表达以实现其致病性。当致病菌密度达到一定程度时，致病菌自身合成、释放某种信号分子，能够启动相关基因的表达，调控致病菌的多种生物行为，诸如生物发光、产生毒素、形成生物被膜、产生抗生素等等。因而，寻找抑制细菌群体感应系统的药物成为领域内研究人员亟待解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用，用于提供抑制细菌群体感应系统的药物，使得在不抑制致病菌生长的前提下，减弱致病菌毒性。本专利技术的具体技术方案如下：2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。实验结果表明，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛能够在报告菌株对数生长期内对菌株lasB-gfp、pqsA-gfp和rhlA-gfp有显著的抑制作用，且呈现量效关系，浓度越高，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛对菌株lasB-gfp、pqsA-gfp和rhlA-gfp的抑制作用越强；2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛能对铜绿假单胞菌弹性蛋白酶、绿脓素和鼠李糖脂的分泌产生抑制效果，且对于铜绿假单胞菌的生物膜具有抑制效果。2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛能够在不抑制铜绿假单胞菌生长的情况下，抑制铜绿假单胞菌群体感应系统pqsA、lasB和rhlA三种信号通路，抑制铜绿假单胞菌群体感应系统活性，进而降低细菌致病力及毒力而又不抑制其生长，减缓细菌多重耐药性的产生。2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛的结构式如下：优选的，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制pqsA、lasB和/或rhlA通路的药物中的应用。实验结果表明2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛可抑制铜绿假单胞菌pqsA、lasB和rhlA基因编码的表达。美国国立卫生研究院发布的一份权威调查报告指出，人类微生物感染有超过80％是通过细菌生物被膜介导的。生物被膜作为一种细菌群体行为，其分化与发育与细菌群体感应密切相关。细菌群体感应系统完整的细菌可以形成发育和分化正常的、典型的能对抗杀菌剂的生物被膜，而细菌群体感应系统残缺的的细菌则不能形成典型的生物被膜，对抗生素的抵抗力显著下降，容易被冲洗掉，并且对杀菌剂敏感。铜绿假单胞菌具有很强的在组织表面形成生物被膜的能力，生物被膜的形成和扩散也是造成铜绿假单胞菌多重耐药的一个重要机制。优选的，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备降低细菌生物被膜形成的药物中的应用。铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)又称绿脓杆菌，是一种革兰氏阴性菌，也是一种重要的条件致病菌，常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染等医院内感染，被认为是病人在医院期间发生感染的第三大致病菌，严重危害着人类的健康与生命。铜绿假单胞菌多表现出强耐药性，其耐药机制主要是形成生物膜、产生抗生素灭活酶、抑制药物的渗透力。铜绿假单胞菌群体感应系统包括las系统、rhl系统、pqs系统，它们所编码的信号分子可共同参与调节鼠李糖脂、溶血素、几丁质酶、氰化物等次级代谢产物的生成；另外，各子系统存在级联调节机制，las系统的主控因子，可调节其他系统基因的表达，而pqs系统也是las系统和rhl系统的连接枢纽。铜绿假单胞菌的Las系统主导生物被膜生长、成熟的过程，通过抑制Las系统，可以有效地抑制生物被膜的形成，而Rhl系统对生物被膜的形成也起到重要的作用，Rhl系统可调控鼠李糖脂的产生，起到维持生物被膜通道开放、固定结构等作用，说明生物被膜的产生与细菌群体感应密切相关，因此抑制或者破坏细菌之间的交流、不施与细菌选择性压力的药物成为阻止致病菌生物被膜产生以及抗药性形成的重要选择。铜绿假单胞菌的高内在抗药性与其群体感应系统密不可分，其群体感应系统控制着包括生物被膜、外毒素、弹性蛋白酶、溶血素、绿脓菌素等致病因子的表达，这些致病因子决定了铜绿假单胞菌对宿主的致病能力。优选的，所述细菌为铜绿假单胞菌和/或耐药铜绿假单胞菌。优选的，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制弹性蛋白酶、绿脓菌素和/或鼠李糖脂分泌的药物中的应用。优选的，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛通过提取莲子心得到。莲子心(Plumulanelumbinis)，又称莲薏、苦薏、莲心，最早见于唐末的《食性本草》中，为睡莲科多年生水生植物莲成熟种子中的干燥胚芽，其主要产地分布在我国湖南、湖北、福建、江苏、浙江、江西等省。莲子心性寒，味苦，归心、肾经，具有清心安神、交通心肾和涩精止血的功效，用于治疗热入心包、神昏谵语、心肾不交、失眠遗精和血热吐血等症，是常用的具有“清热解毒”作用的中药之一。本专利技术中，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛的提取包括以下步骤：a)将莲子心采用溶剂进行回流提取，除去不溶物，得到第一提取物；b)将第一提取物依次采用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，取乙酸乙酯萃取液，得到乙酸乙酯萃取物；c)将乙酸乙酯萃取物采用色谱法进行分离，得到2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛。步骤a)中，莲子心与溶剂的质量比为1：10～15，溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，采用过滤或离心除去不溶物，回流提取的温度为60℃～150℃，回流提取的时间为0.5h～80h。除去不溶物之后，得到第一提取物之前，还包括：减压干燥。步骤b)中，第一提取物依次采用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取之前，还包括：将第一提取物分散于等体积水中；取乙酸乙酯萃取液之后，得到乙酸乙酯萃取物之前，还包括：真空减压干燥。步骤c)中，色谱法选自正相色谱法、反相色谱法或凝胶色谱法。需要说明的是，本专利技术2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛可通过购买得到。本专利技术还提供了一种抑制细菌群体感本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制pqsA、lasB和/或rhlA通路的药物中的应用。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备降低细菌生物被膜形成的药物中的应用。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌为铜绿假单胞菌和/或耐药铜绿假单胞菌。


5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，2-(3’,4’-二羟苯基)-1,3-胡椒环-5-醛在制备抑制弹性蛋白酶、绿...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑俊霞，黄智霖，陈鸿庚，孙平华，苏亚伦，黄家晋，王立抗，谢俊涛，杨超，田文月，胡炎鹏，朱展良，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44