双环醇在治疗肥胖以及相关的代谢性疾病中的应用制造技术

本发明专利技术涉及药学技术领域，具体公开了双环醇在预防和/或治疗肥胖以及相关的代谢性疾病的应用。所述的代谢性疾病包括糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂症、非酒精性脂肪肝。所述的预防和/或治疗肥胖是抑制体重增加或促进体重降低或降低身体重量指数(BMI)。所述的双环醇用量范围为10‑1000mg/天。

【技术实现步骤摘要】
双环醇在治疗肥胖以及相关的代谢性疾病中的应用
本专利技术涉及药学
，具体涉及双环醇在预防和/或治疗肥胖以及相关的代谢性疾病中的应用
技术介绍
肥胖是指人体内脂肪细胞增多或脂肪细胞体积增大导致体内脂肪成分显著增高的一种能量代谢障碍疾病，是在基因、环境、行为(静息生活方式)、社会(饮食结构)、经济、文化等多种因素相互作用下导致机体能量储存过多引起的疾病。【1】体内脂肪增加使体重超过标准体重的20％或身体重量指数大于30者称为肥胖症。从发病原理上讲，肥胖有两种类型：(a)单纯性肥胖(simpleobesity)和(b)继发性肥胖(secondobesity)。单纯性肥胖可分为先天性肥胖(idiopathicobesity)和后天性肥胖(acquiredobesity)，单纯性肥胖患者数量可占95％以上的总肥胖数目。先天性肥胖是由大量的脂肪细胞所致，且常见于儿童期肥胖。后天性肥胖是由更大尺寸的脂肪细胞所致，且常见于成年期肥胖。继发性肥胖又被称为症状性肥胖，其通常是由内分泌或新陈代谢疾病所致。【2】目前，肥胖在全世界呈流行态势。一项由比尔和梅琳达·盖茨基金会资助发表在《新英格兰医学杂志》上的研究报告表明，全球有十分之一以上的人口处于肥胖状态，全球共有1.077亿儿童和6.037亿成人认定属于肥胖，而超重者更是多达22亿人，由此引发全球健康危机。自1980年开展这项调研以来，全球有73个国家的肥胖人数翻了一番以上，其他地方的肥胖人口也大幅上升。【3】肥胖，尤其是中心性肥胖易引起胰岛素抵抗，促使胰岛β细胞高负荷工作，进而损伤胰岛功能，导致T2DM，并影响T2DM的血糖控制，增加降糖药物的需求。同时，肥胖也是高血压、心脑血管疾病、血脂紊乱、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等代谢疾病的危险因素，被世界卫生组织(WHO)列为导致疾病负担的十大危险因素之一。【4】2013年美国成人肥胖和超重管理指南指出【5】体重减轻≥5％可以降低T2DM、高血压病、冠心病等肥胖相关疾病的发生风险；体重减轻3％～5％可以取得血糖、糖化血红蛋白(hemoglobinA1c，HbA1c)、甘油三酯降低的效益。因此，加强对肥胖的管理是当前世界卫生组织需积极应对的一个巨大挑战。近二十年来，我国肥胖症的患病率逐年增长，严重影响人民的生活和生命质量，预防和控制肥胖症已刻不容缓。目前有五种治疗肥胖的策略：节食、锻炼、行为治疗、药物治疗和康复手术(therapeuticoperation)。采取哪种策略主要视病人的健康危险因子和体重减轻的速度和效果而定，可选择或组合这些策略对肥胖病人进行治疗。其体重减轻的速度和效果受诸如年龄、身高、家族史和危险因子等多个因素的影响。饮食-锻炼疗法，即吃低热量、低脂肪食物和进行有氧锻炼，但这种方法一般认为对普通大众不成功，且需要长期经常性地坚持。去除体内脂肪手术能达到立竿见影的效果，但存在诸多限制，如手术风险、除脂效果难以持久和花费过于昂贵等。药物治疗是目前主要的临床治疗肥胖及其肥胖相关疾病的方法。2017ADA指南建议，对于BMI≥27kg/m2合并一种或多种肥胖相关并发症(例如T2DM、高血压、血脂异常)以及BMI≥30kg/m2具有减肥积极性的患者，可采用减肥药物治疗。目前经美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准可长期使用的减肥药物有5种，主要有脂肪酶抑制剂(奥利司他)、选择性5-羟色胺2C受体激动剂(盐酸氯卡色林)、拟交感神经胺厌食/抗癫痫药组合(芬特明/托吡酯)、阿片拮抗剂/氨基酮抗抑郁药组合(纳曲酮/安非他酮)、GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽的3.0mg制剂)，而国内批准上市的减肥药物只有奥利司他。主要问题为价格昂贵，不良反应多。目前本领域还没有一种有效的、副作用小的治疗和预防肥胖及其相关疾病的方法和药物，因此本领域迫切需要开发一种的新的，无毒副作用的，用于治疗和预防肥胖及其相关疾病的药物。双环醇是中国原创国家一类保护肝功能的药物,已广泛用于临床治疗慢性肝炎。【6-7】研究表明，双环醇对多种化学性、药物性和免疫性肝损伤具有明显的保护作用，作用机制涉与清除自由基，稳定细胞膜，改善损伤的线粒体功能；保护肝细胞核DNA免受损伤，减少肝细胞凋亡；【8】抑制氧化和免疫损伤、细胞凋亡和细胞膜稳定，【8-11】调控PPAR转导通路紊乱及改善损伤的线粒体功能密切相关，并且毒性小，无致畸胎、致突变性，安全性好。【12-14】临床试验显示双环醇片具有以下特点：①保肝降酶疗效显著，反跳率较低；②有一定抗丙型肝炎病毒的疗效，双环醇能显著降低慢性乙肝和慢性丙肝病人血清ALT和AST水平，恢复正常有效率约50％，③无明显不良反应，安全性好，口服方便。【15-18】专利技术人经国内外专利文献检索和公开发表的期刊论文检索，未发现双环醇用于肥胖的治疗，也未发现与本专利技术相关的报道或文献。我们的研究首次证实了双环醇能够有效降低经高脂饮食诱导的肥胖地鼠、肥胖小鼠的体重，降低肥胖鼠脂肪堆积，降低肥胖鼠血脂水平，减轻肥胖导致的肝脂质变性及全身慢性炎症反应。并进一步在动物体内验证了双环醇可通过促进糖、脂代谢相关基因的表达，调节脂肪代谢。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供常用保肝药物(双环醇)一种新的用途，即双环醇治疗肥胖以及肥胖相关的代谢性疾病的药物新用途，或者说提供了双环醇一种新的治疗适应症。专利技术人基于分子生物学、细胞生物学以及高脂饲料诱导的肥胖动物模型等实验，发现双环醇具有降低体重，减少脂肪堆积、降血糖、降血脂、减少肝脂质变性等作用，具有治疗肥胖或预防肥胖及其引起的代谢性疾病的效果。式1所示双环醇及其药学上可接受的盐、各种晶型、光学异构体和几何异构体在制备预防和/或治疗肥胖以及相关的代谢性疾病的药物中的应用上述双环醇各种晶型包括其构型多晶型、构象多晶型、互变异构多晶型、无定形、与溶剂构成的假晶型及与其他化合物形成的共晶；上述光学异构体包含旋光性对映体(-)-双环醇和/或(+)-双环醇和/或其外消旋体(±)-双环醇；上述的预防和/或治疗肥胖是抑制体重增加或促进体重降低或降低身体重量系数。上述的代谢性疾病包括糖尿病、胰岛素抵抗、高血脂症、非酒精性脂肪肝；上述的高血脂症为高低密度脂蛋白、高总胆固醇、高低密度脂蛋白-胆固醇、高甘油三脂以及低高密度脂蛋白。一种药物组合物在制备预防和/或治疗肥胖以及相关的代谢性疾病的药物中的应用，所述的药物组合物含有有效剂量的式1所示双环醇及其药学上可接受的盐、各种晶型、光学异构体和几何异构体及常用的药用载体和辅料；上述的药物组合物剂型为：颗粒剂、胶囊、片剂、丸剂、粉末剂、口服液、混悬液、乳剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂、速释制剂或各种微粒给药系统。本专利技术人经过广泛而深入的研究和实验，证实双环醇具有预防和治疗肥胖相关疾病的作用，在多种高脂饮食诱导的肥胖动物模型中，发现给予双环醇后能够抑制体重增加，减少腹部脂肪，并且可以有效降低血脂、肝脂水平，并可有效改善受损的肝脏功能，降低血糖，提高血糖的耐受能力。在此基础本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式1所示双环醇及其药学上可接受的盐、各种晶型、光学异构体和几何异构体在制备预防和/或治疗肥胖以及相关的代谢性疾病的药物中的应用/n

【技术特征摘要】
1.式1所示双环醇及其药学上可接受的盐、各种晶型、光学异构体和几何异构体在制备预防和/或治疗肥胖以及相关的代谢性疾病的药物中的应用





2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述双环醇各种晶型包括其构型多晶型、构象多晶型、互变异构多晶型、无定形、与溶剂构成的假晶型及与其他化合物形成的共晶。


3.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述光学异构体包含旋光性对映体(-)-双环醇和/或(+)-双环醇和/或其外消旋体(±)-双环醇。


4.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗肥胖是抑制体重增加或促进体重降低或降低身体重量系数。


5.根据权利要求1的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王璐璐，蒋建东，郭慧慧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11