作为PRMT5抑制剂的取代的二环杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与PRMT5酶的过表达相关的疾病、病症或症状的式(I)的取代的二环杂环化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物。本发明专利技术还涉及治疗与PRMT5酶的过表达相关的疾病、病症或症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PRMT5抑制剂的取代的二环杂环化合物
本专利技术涉及用于治疗与PRMT5酶的过表达相关的疾病、病症或症状的式(I)的取代的二环杂环化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物。本专利技术还涉及治疗与PRMT5酶的过表达相关的疾病、病症或症状的方法。相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月13日提交的印度临时专利申请IN201721044886、于2018年10月23日提交的IN201821040029以及于2018年7月02日提交的IN201821024634的权益，其公开内容通过引用整体合并于此，用于所有目的。
技术介绍
蛋白质甲基化是一种常见的翻译后修饰，会影响蛋白质的活性及其与其他生物分子的相互作用。N-甲基化通常发生在精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的氮原子上，存在不同的催化甲基化反应的酶家族，每种酶都对将被甲基化的氨基酸残基具有特异性。称为蛋白质精氨酸N-甲基转移酶(PRMT)的9种酶的家族负责精氨酸的胍基的甲基化。精氨酸的胍基带有2个末端氮原子，这些氮原子经历甲基化或二甲基化。根据二甲基化的类型，酶进一步分为I型或II型。I型PRMT催化单甲基化或非对称性二甲基化，而II型酶催化对称性二甲基化。一些经历甲基化的底物是组蛋白、Sm核糖核蛋白、MRE11和p53结合蛋白1。精氨酸侧链的甲基化在包括转录激活以及转录抑制、mRNA翻译、mRNA前体剪接、蛋白质运输和信号转导在内的各种细胞功能中起着重要作用。精氨酸侧链的甲基化也发生在各种底物上。因此，PRMT的酶活性影响细胞过程，例如细胞增殖、受损DNA的修复以及细胞周期和细胞死亡。已显示PRMT酶介导的超甲基化会导致某些疾病，例如癌症(NatureReviewsCancer2013,13,p37；CellularandMolecularLifeSciences2015,72,p2041；TrendsinBiochemicalSciences2011,36,p633)。目前，研究最多的II型酶是PRMT5，其在整个真核生物中都是保守的。PRMT5的过表达与几种人类恶性肿瘤的癌变和患者存活率降低有关(CellMolLifeSci.,2015,72,p2041)。PRMT5与癌症中常常失调或突变的蛋白质直接相互作用，因此是公认的致癌基因(MolCellBiol,2008,28,p6262)。PRMT5介导的诸如p53、RB-1、ST7的肿瘤抑制基因的转录抑制或细胞周期蛋白D1、CDK4、CDK6、eLF4E、MITF、FGFR3的上调与实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的瘤形成有关。PRMT5位于细胞核和细胞质中，其过表达与多种癌症有关，这些癌症包括但不限于：多形性胶质母细胞瘤(Oncogene，2017，36，p263)，前列腺癌(Oncogene，2017，36，p1223)和胰腺癌(Science，2016，351，p1214)，套细胞淋巴瘤(NatureChemicalBiology，2015，11，p432)，非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(JournalofBiologicalChemistry，2013，288，p35534)，急性髓细胞性白血病(Leukemia，2018，32，p499)，急性淋巴细胞性白血病(AACR；CancerResearch2017；77(13Suppl):Abstractnr1128)，多发性骨髓瘤(Leukemia,2018,32,p996)，非小细胞肺癌(TheBiochemicalJournal，2012，446，p235)，小细胞肺癌(AACR；CancerResearch2017；77(13Suppl):AbstractnrDDT02-04)，乳腺癌(CellReports，2017，21，p3498)，三阴性乳腺癌(AACR；CancerRes2015；75(15Suppl):Abstractnr4786)，胃癌(InternationalJournalofOncology,2016,49,p1195)，结肠直肠癌(Oncotarget，2015，6，p22799)，卵巢癌(JHistochemCytochem2013，61，p206)，膀胱癌(ClinicalCancerResearch，2018，CCR-18-1270)，肝细胞癌(OncologyReports，2018，40，p536)，黑色素瘤(PLoSOne,2013,8,e74710；JClinInvest.2018,128,p517)，肉瘤(OncologyLetters，2018，16，p2161)，口咽鳞状细胞癌(Oncotarget，2017，8，p14847)，慢性髓细胞性白血病(JClinInvest，2016，126，p3961)，表皮鳞状细胞癌(Carcinogenesis，2017，38，p827)，鼻咽癌(OncologyReports，2016，35，p1703)，神经母细胞瘤(MolecularOncology，2015，9，p617)，子宫内膜癌(GynecolOncol.,2016,140,p145)，宫颈癌(Pharmazie，2018，73，p269)。这些发现导致了进一步的研究，研究显示抑制PRMT5会降低细胞增殖(MolecularandCellularBiology2008,28,p6262,TheJournalofBiologicalChemistry2013,288,p35534)。Cheng等人于2004年在JournalofBiologicalChemistry–Vol.279(23),p.23892中首次公开了精氨酸甲基转移酶的抑制剂。自此，已经公开了对I型或II型精氨酸甲基转移酶具有更大选择性的各种其他化合物和物质。其他公开了作为与PRMT5相关的抑制剂的小分子的出版物包括：WO2011077133，WO2011079236,WO2014100695，WO2014100716,WO2014100719，WO2014100730，WO2014100734，WO2014128465，WO2014145214，WO2015200677，WO2015200680，WO2015198229,WO2016022605，WO2016034671，WO2016034673，WO2016034675，WO2016038550，WO2016135582，WO2016145150，WO2016178870，WO2017032840，和ACSMedicinalChemistryLetters2015,6,p408.
技术实现思路
根据一个方面，本专利技术提供了通式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-CRaRb-、-NRa-、S和O；Z＝CH或N；Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；环A选自：Rc和Rd选自取代或未取代的烷基，或者与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 IN 201721044886;20180702 IN 201821024634;1.具有通式(I)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，



其特征在于，
L1选自-CRaRb-、-NRa-、S和O；
Z选自CH和N；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
环A选自:



Rc和Rd选自取代或未取代的烷基，或者与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R选自：–NR4R5、氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的环烷基；
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成键，以形成–C＝C-；或者R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
R2’和R2a可以相同或不同，并且独立地选自氢和取代或未取代的烷基；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、-OR6、-NR7R8、取代或未取代的环烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基，-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R6选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R7和R8独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R9选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
R10选自氢、卤素和取代或未取代的烷基；
“n”是从0至4的整数，包括0和4；
当烷基基团被取代时，其被独立地选自以下基团的1至4个取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR7a、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(烷基)、-NR8aR8b、-NR8aC(＝O)R9a和-C(＝O)NR8aR8b；
当杂芳基基团被取代时，其被独立地选自以下基团的1至4个取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(＝O)R9a、-C(＝O)R9a、-C(＝O)NR8aR8b、-SO2-烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)O-烷基；
当杂环基基团被取代时，其在环碳原子上或在环杂原子上被取代，当杂环基基团在环碳原子上被取代时，其被独立地选自以下基团的1至4个取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、环烷基、全卤代烷基、-OR7a、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-烷基、-N(H)C(＝O)(烷基)、-N(H)R8a和-N(烷基)2；当杂环基基团在环氮上被取代时，其被独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-SO2(烷基)、-C(＝O)R9a和-C(＝O)O(烷基)；当杂环基基团在环硫上被取代时，其被1或2个氧代(＝O)基团取代；
R7a选自氢、烷基、全卤代烷基和环烷基；
R8a和R8b各自独立地选自氢、烷基和环烷基；以及
R9a选自烷基和环烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(II)的结构，



其中，环A、Z、L1、Ra、Rb、R2’、R、R2a、R3、R10和“n”如上所定义。


3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(III)的结构，



其中，环A、Z、L1、Ra、Rb、R2’、R、R2a、R3、R10和“n”如上所定义。


4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(IV)的结构，



其中，X2为Br或Cl；L1、Ra、Rb、R1、R2’、R2、R、R2a和R10如上所定义。


5.根据权利要求1至3所述的化合物，其特征在于，环A选自：





6.根据权利要求1至4所述的化合物，其特征在于，L1选自：–CH2-、–CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S和O。


7.根据权利要求1至3所述的化合物，其特征在于，R3选自：F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、环丙基、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、





8.根据权利要求1至4所述的化合物，其特征在于，R选自：–NH2、Cl、-CH(CH3)2、甲基、乙基、环丙基和


9.根据权利要求1至4所述的化合物，其特征在于，Ra和Rb独立地选自氢、甲基和环丙基。


10.根据权利要求1至4所述的化合物，其特征在于，R2’和R2a独立地选自氢和甲基。


11.根据权利要求1至4所述的化合物，其特征在于，R10选自氢、-F和甲基。


12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自：



L1选自：–CH2-、–CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S和O；R3选自：F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、环丙基、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、

R选自氢、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、甲基、乙基、环丙基和Ra和Rb独立地选自氢、甲基和环丙基；R2’和R2a独立地选自氢和甲基；R10选自氢、-F和甲基。


13.根据前述权利要求中的任一项所述的式(I)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)硫基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(1-((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3,5-二氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(1-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇；
(1S，2R，5R)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉塔普·斯里达兰·奈尔，加内什·包萨赫布·古达德，萨钦·塞蒂，迪帕克·拉昌德·洛加德，奇坦·桑贾伊·帕瓦尔，马哈德奥·巴斯卡尔·特雷安巴里克，柴塔尼亚·普拉巴卡尔·库尔卡尼，阿尼尔·卡希拉姆·哈贾尔，巴拉萨赫布·阿尔琼·戈尔，S·A·库尔卡尼，米林德·达塔特拉亚·辛德基德卡，V·P·帕勒，R·K·坎博吉，
申请(专利权)人：鲁平有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN