一类芳基螺环类SHP2抑制剂化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类芳基螺环类SHP2抑制剂化合物、制备方法和用途。具体为一种如通式I所示的含氮芳基螺环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
一类芳基螺环类SHP2抑制剂化合物、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类芳基螺环类SHP2抑制剂类化合物、制备方法和用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在多种细胞过程，如细胞生长、增殖、细胞分化和致癌性转化的调节中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)导致的脱磷酸和其对应物酪氨酸激酶导致的磷酸化之间的平衡对于正常生理功能是关键的。PTP越来越被视为有价值的药物靶点。例如，通过酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体类型11(PTPN11)编码的包含Src同源-2(SH2)结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)，为包含两个串联Src同源-2(SH2)结构域的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。SHP2在大多数组织广泛表达且在生长因子和细胞因子受体下游的多种信号转导途径中起积极作用，以调节多种细胞功能。SHP2的催化活性是完全活化Ras-Raf-ERK级联所需的，该Ras-Raf-ERK级联通过SHP2-催化的底物脱磷酸介导，该底物通过酪氨酸磷酸化负调节。SHP2被识别为一种真实的致癌基因；功能获得性SHP2突变导致了增加的磷酸酶活性导致的Noonan综合征，以及多种形式的白血病(例如，青少年髓单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴白血病)和多种实体瘤(例如，肺腺癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肝细胞癌和前列腺癌)。因此，SHP2代表了多种癌症的有希望的靶点(例如三阴性和HER2+乳腺癌、受体蛋白酪氨酸激酶异常活化导致的癌症，其中有些对激酶抑制剂单一治疗响应较差或者对于PD-1通路抑制剂耐药等)，并在SHP2抑制剂的开发中吸引越来越多的关注。因此，发现和寻找具有较好成药性的SHP2抑制剂逐渐成为工业界和学术界的一大热点研究领域。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是提供一种新型的SHP2酶抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。解决上述技术问题的方案如下：一种如通式I所示的芳基螺环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：Ar1独立地选自5-12元的含氮芳香单环或芳香稠环；进一步优选自取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的吡啶酮、取代或未取代的嘧啶酮、取代或未取代的哒嗪酮等单环；或者取代或未取代的吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环、噻唑环、吡啶酮环、嘧啶酮环、哒嗪酮环等与取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三氮唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的噁唑等形成的二元或者三元并环或稠环体系；并且上述基团可以任意地被1至4个选自下组的取代基取代：氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元的环烷基、氨基、氰基、羟基、烷氧基等；Ar2独立地选自5-12元的芳香环或者芳香杂环，进一步优选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环等；R1a、R1b、R2a、R2b分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元的环烷基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、氧代等基团，并且上述R1a和R1b或R2a和R2b各自可以通过碳环或杂原子分别相互形成3-12元的饱和或部分不饱和环系；p,q分别独立地选自0，1，2，3等整数；R3独立地选自-L-Ry；其中L为直接键、-O-、-S(O)n-、-NRb-等，Ry为5-12元的取代或未取代的环烷基或杂环烷基或芳基或杂芳基，或者6-15元的芳基或杂芳基并一个或多个4-10元的环烷基或杂环烷基形成的环系；n＝0-2；Rb选自氢、C1-C6烷基或烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基等；W独立地选自无、O、S(O)n、-NRw-等，n＝0-2；Rw独立地选自氢、C1-C6烷基或烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基等；上述的Ar1或Ar2或Ry基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系，上述环系可以进一步被C1-C6烷基、羟基、氨基、卤素、烷氧基等取代。进一步的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中Ar1优选自如下基团：其中星号*分别代表Ar1与R3及螺环的连接点，Ra独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元的环烷基或杂环烷基、氨基、氰基、羟基、烷氧基等，Rb独立地选自氢、C1-C6烷基、3-8元的环烷基或杂环烷基、烷氧基等；更进一步的实施方式中，其优选为如下通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：其中，R1a优选自氢、氘、卤素、氧代、羟基、氨基、C1-C6烷基或烷氧基等，Ry优选自含有一个或多个取代基的苯环或吡啶环，所述的取代基选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、卤代烷基、氰基等；Ar1和Ar2的定义如上文所定义。一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a-c：a)将通式(A)中间体化合物与芳基螺环砌块在碱催化取代或过渡金属催化剂存在的反应条件下进行交叉偶联反应得到中间体(B)化合物；b)将通式中间体(B)化合物与砌块R3通过金属催化偶联反应转化成通式化合物(C)；c)将通式化合物(C)在适当条件下脱除保护基PG，得到目标化合物通式(I)。其中R3砌块片段为硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐、锡试剂、锌试剂或硫化物等；X和LG分别为离去基团，选自卤素、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯等，PG为各类氨基保护基，如叔丁氧羰基，9-芴氧羰基，苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基等，所示其它各基团的定义如上所述。优选地，所述步骤a)、b)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。优选地，所述过渡金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。优选地，所述无机碱选自下组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的芳基螺环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，/n

【技术特征摘要】
20190725 CN 20191067501841.一种如通式I所示的芳基螺环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，



式中：
Ar1独立地选自5-12元的含氮芳香单环或芳香稠环；进一步优选自取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡嗪、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的吡啶酮、取代或未取代的嘧啶酮、取代或未取代的哒嗪酮等单环；或者取代或未取代的吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环、噻唑环、吡啶酮环、嘧啶酮环、哒嗪酮环等与取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三氮唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的吲唑、取代或未取代的噁唑等形成的二元或者三元并环或稠环体系；并且上述基团可以任意地被1至4个选自下组的取代基取代：氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元的环烷基、氨基、氰基、羟基、烷氧基等；
Ar2独立地选自5-12元的芳香环或者芳香杂环，进一步优选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环等；
R1a、R1b、R2a、R2b分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元的环烷基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、氧代等基团，并且上述R1a和R1b或R2a和R2b各自可以通过碳环或杂原子分别相互形成3-12元的饱和或部分不饱和环系；
p,q分别独立地选自0，1，2，3等整数；
R3独立地选自-L-Ry；其中L为直接键、-O-、-S(O)n-、-NRb-等，Ry为5-12元的取代或未取代的环烷基或杂环烷基或芳基或杂芳基，或者6-15元的芳基或杂芳基并一个或多个4-10元的环烷基或杂环烷基形成的环系；n＝0-2；Rb选自氢、C1-C6烷基或烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基等；
W独立地选自无、O、S(O)n、-NRw-等，n＝0-2；Rw独立地选自氢、C1-C6烷基或烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基等；
上述的Ar1或Ar2或Ry基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，查传涛，马金贵，沈竞康，
申请(专利权)人：上海凌达生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31