一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种如通式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类吡咯酰胺并吡啶酮类BET-BRD信号通路抑制剂化合物、制备方法和用途。
技术介绍
表观遗传调控的异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。最新研究发现，BRD蛋白介导的表观遗传异常与癌基因的过表达密切相关，并与癌细胞的生长增殖关系密切。BRD4是BET蛋白家族的一员，由于在抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。BET蛋白也称为表观遗传识别蛋白，可以识别细胞组蛋白中的表观遗传学信息变化，并传递激发细胞分裂等的信号。以白血病为例，血细胞内BET蛋白的基因突变会干扰这种信号传输，导致病变细胞不受控制地分裂，从而损害人体的组织器官。BRD3/BRD4的溴结构域编码区与NUT(睾丸中的核蛋白)基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因是中线癌的发病机理所在，也是目前BRD4蛋白参与肿瘤发病过程的直接证据。同时研究也发现，在造血系统性癌症包括AML，Burkitt淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4在MYC位点上的结合而直接将MYC沉默。由于已知各种MYC的异构体是细胞增殖和存活的重要调节因子，而且MYC是在许多癌症中过量表达的一个可能的癌基因，因此溴结构域拮抗性也首次为针对MYC驱动的肿瘤生成提供了一个作用机会。近期还发现BRD4在病毒基因的转录调控中也扮演了重要角色，并且与病毒瘤的发病机制存在一定联系。这些研究结果说明BRD4与多种肿瘤存在密切联系，尤其在一些至今难以治愈或者尚无有效治疗手段的肿瘤中具有重要作用，其与肿瘤关系的研究为肿瘤治疗提供了新的策略。通过作用于BRD4蛋白溴结构域的小分子化合物，干扰溴结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，可以实现对肿瘤的靶向治疗。因此，BRD4蛋白是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BRD4蛋白溴结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，而且有可能从中开发出新型抗肿瘤药物。已报道的BRD4蛋白的选择性抑制剂JQ1和IBET151等，其晶体复合物表明此类小分子抑制剂正是结合在溴结构域的乙酰化赖氨酸识别口袋中，从而阻断了溴结构域介导的乙酰化调控，这些抑制剂在几种癌症中的治疗作用已经得到了证实。目前，绝大部分已知的BRD4蛋白的小分子抑制剂结构类型少且对于BD1和BD2溴结构域的选择性还不够突出，限制了人们对含溴结构域蛋白的生物功能及其在抗肿瘤潜力方面开展深入地研究。此外，现有BRD蛋白抑制剂作用效果尚待提高、机制有待进一步阐明。艾伯伟公司的ABBV744是一个BRD4-BD2选择性抑制剂，选择性高，对于部分白血病和前列腺癌细胞株具有较高的杀伤作用，同时ABBV744的ADME性质有待进一步优化和提高。因此，寻找高效、高选择性的新型小分子BRD蛋白特定BD结构域的抑制剂或BRD蛋白降解剂是表观遗传抗肿瘤研究的一个热点。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是提供一种新型的BRD酶抑制剂或降解剂，用于制备肿瘤或者炎性疾病的治疗药物。解决上述技术问题的方案如下：一种具有如通式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：R1独立地选自氢、C1-C8烷基、3-8元环烃基或杂环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环基烷基、芳环基烷基等；R2独立地选自氢、C1-C6的烷基；X1、X2分别独立地选自CH或NH；R3、R5分别独立地选自氢、卤素、C1-C6的烷基；R4、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、酰胺基、醚或硫醚、取代或未取代的C1-C6的烷基、3-8元环烃基或杂环烷基、5-10元的芳基或杂芳基、烷氧基、取代或未取代的氨基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、脲、磺酰脲、亚磺酰脲基等；或者R6和R7之间可以通过碳原子或者杂原子形成3-8元的饱和、不饱和或者部分不饱和的环系。上述任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基或烷硫基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。进一步的实施方式中，具有通式(I)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，优选为通式(II)所示的化合物：其中，R8、R9独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基，或者R8和R9通过碳原子或者杂原子相互之间形成3-8元的饱和、不饱和或者部分不饱和的环系；R10选自氢、C1-C10烷基、3-10元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；L选自O、S、NH等；另外R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所定义。更进一步的优选方式中，具有通式(1)所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R1优选自取代或未取代的C2-C8的烷基、取代或未取代的3-8元的环烷基或杂环烷基；R2优选自氢、C1-C6的烷基；或者R1和R2之间形成4-8元的含氮杂环；进一步优选自取代或未取代的乙基、乙氧基乙基等；R3、R5、R6分别独立地优选自氢、氟、C1-C6的烷基；R4优选自C1-C6的砜基、C1-C6的磺酰胺基、C1-C6的亚砜基、C1-C6的亚磺酰胺基、C1-C6的磺酰亚胺基、C1-C6的取代烷基；R8和R9分别独立地优选自氢、C1-C3的烷基或者相互之间形成3-6元的环系；R10优选自氢、C1-C8的烷基、3-8元的环烷基和杂环烷基、5-8元的芳基和杂芳基；进一步优选为其中Rd选自氢、卤素、氰基、砜基、亚砜基、C1-C3的烷基或烷氧基，并且Rd跟苯环或环己烷环或另一个Rd取代基之间可以形成3-8元的饱和或部分不饱和的环系；n＝0～5，优选自2，3。在本专利技术某些优选实施方案中，所述的如式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)，其中，X1为CH；X2为NH；R1为氢、C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基、3-8元杂环烷基取代的C1-C8烷基或所述的3-8元杂环烷基和3-8元杂环烷基取代的C1-C8烷基中的3-8元杂环烷基中，杂原子选自N、O、S、-S(＝O)-和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，/n

【技术特征摘要】
20190317 CN 2019102007722;20191106 CN 2019110735731.一种如通式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，



式中：
R1独立地选自氢、C1-C8烷基、3-8元环烃基或杂环烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、杂环基烷基、芳环基烷基等；R2独立地选自氢、C1-C6的烷基；
X1、X2分别独立地选自CH或NH；
R3、R5分别独立地选自氢、卤素、C1-C6的烷基；
R4、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、酰胺基、醚或硫醚、取代或未取代的C1-C6的烷基、3-8元环烃基或杂环烷基、5-10元的芳基或杂芳基、烷氧基、取代或未取代的氨基、烷基砜基、烷基亚砜基、烷基磺酰胺基、烷基亚磺酰胺基、脲、磺酰脲、亚磺酰脲基等；
或者R6和R7之间可以通过碳原子或者杂原子形成3-8元的饱和、不饱和或者部分不饱和的环系；
上述任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基或烷硫基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。


2.如权利要求1所述的如式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：其为通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：



其中，R8、R9独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、3-8元环烷基或杂环烷基，或者R8和R9通过碳原子或者杂原子相互之间形成3-8元的饱和、不饱和或者部分不饱和的环系；R10选自氢、C1-C10烷基、3-10元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；L选自O、S、NH等；另外R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1中所定义。


3.如权利要求1、2所述的如式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：
R1优选自取代或未取代的C2-C8的烷基、取代或未取代的3-8元的环烷基或杂环烷基；
R2优选自氢、C1-C6的烷基；或者R1和R2之间形成4-8元的含氮杂环；进一步优选自取代或未取代的乙基、乙氧基乙基等；
R3、R5、R6分别独立地优选自氢、氟、C1-C6的烷基；
R4优选自C1-C6的砜基、C1-C6的磺酰胺基、C1-C6的亚砜基、C1-C6的亚磺酰胺基、C1-C6的磺酰亚胺基、C1-C6的取代烷基；
R8和R9分别独立地优选自氢、C1-C3的烷基或者相互之间形成3-6元的环系；
R10优选自氢、C1-C8的烷基、3-8元的环烷基和杂环烷基、5-8元的芳基和杂芳基；进一步优选为其中Rd选自氢、卤素、氰基、砜基、亚砜基、C1-C3的烷基或烷氧基，并且Rd跟苯环或环己烷环或另一个Rd取代基之间可以形成3-8元的饱和或部分不饱和的环系；n＝0～5，优选自2，3。


4.如权利要求1所述的式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：
其中，X1为CH；X2为NH；
R1为氢、C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基、3-8元杂环烷基取代的C1-C8烷基或所述的3-8元杂环烷基和3-8元杂环烷基取代的C1-C8烷基中的3-8元杂环烷基中，杂原子选自N、O、S、-S(＝O)-和-S(＝O)2-中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基、3-8元杂环烷基取代的C1-C8烷基和任选被一个或多个取代基取代的，所述的取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-(SO2)-和当取代基为多个时，相同或不同；
Ra和Rb独立地为氢或C1-C8烷基；
L1为连接键、-(C1-C8烷基)-、-(C2-C6炔基)-、或-(C1-C6烷基)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6烷基)-；
m1为1、2、3或4；
L2为连接键、-O-、
W为-CH2-或-C(＝O)-；
R2为氢或C1-C6的烷基；
或者，R1和R2连接，与相连的N一起形成：3-8元的杂环烷基、或被一个或多个卤素取代的3-8元的杂环烷基；所述的3-8元的杂环烷基和被一个或多个卤素取代的3-8元的杂环烷基中的杂原子除所述的N，还包括0至2个选自N、O、S、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
R3和R5独立地为氢、卤素或C1-C6的烷基；
R4、R6和R7独立地为氢或-L-R10；
L独立地为连接键、-O-、-(SO2)-或-(SO2)-NH-；
R10独立地为C1-C6的烷基、6至10元芳基、被一个或多个取代基取代的C1-C6的烷基、或被一个或多个取代基取代的6至10元芳基；所述的被一个或多个取代基取代的C1-C6的烷基和被一个或多个取代基取代的6至10元芳基中的取代基独立地为卤素、羟基、氰基或C1-C6的烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，R6和R7连接，与相连的碳原子一起形成：6元杂环烷基、或被一个或多个取代基取代的6元杂环烷基，所述的6元的杂环烷基中的杂原子选自N、O、S、-S(＝O)-和-S(＝O)2-中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的取代基独立地为C1-C6的烷基或＝O；当取代基为多个时，相同或不同。


5.如权利要求4所述的式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：
R1为C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基或或者，R1和R2连接，与相连的N一起形成：3-8元的杂环烷基、或被一个或多个卤素取代的3-8元的杂环烷基；
和/或，R1中，所述的取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-和C1-C6烷基-(SO2)-；
和/或，m1为3；
和/或，L2为连接键、
和/或，R3为氢；
和/或，R5为氢；
和/或，R6为氢；
和/或，L独立地为连接键、-O-或-(SO2)-；
和/或，R4为-L-R10；
和/或，R7为-L-R10；
和/或，当R1为C1-C8烷基、所述的C1-C8烷基被一个或多个取代基取代时，所述的取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-和C1-C6烷基-(SO2)-；
和/或，当R1为3-8元环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基，所述的3-8元环烷基和3-8元环烷基取代的C1-C8烷基独立地被一个或多个取代基取代时，所述的取代基选自卤素、羟基和C1-C6烷基；
和/或，当R1为3-8元环烷基取代的C1-C8烷基、所述的3-8元环烷基取代的C1-C8烷基被一个或多个取代基取代时，所述的取代基选自卤素和羟基。


6.如权利要求5所述的式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：所述的式I所示的吡咯酰胺并吡啶酮类化合物为如下方案一、方案二或方案三；
方案一：X1为CH；X2为NH；
R1为C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基、或所述的3-8元杂环烷基中，杂原子选自N、O、S、-S(＝O)-和-S(＝O)2中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个；所述的C1-C8烷基、3-8元环烷基、3-8元环烷基取代的C1-C8烷基和任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-和C1-C6烷基-(SO2)-；当取代基为多个时，相同或不同；
L1为连接键、-(C1-C8烷基)-、-(C2-C6炔基)-、-(C1-C6烷基)-(CH2OCH2)m1-(C1-C6烷基)-；
m1为1、2、3或4；
L2为连接键、
W为-CH2-或-C(＝O)-；
R2为氢；
或者，R1和R2连接，与相连的N一起形成：3-8元的杂环烷基、或被一个或多个卤素取代的3-8元的杂环烷基；所述的3-8元的杂环烷基和被一个或多个卤素取代的3-8元的杂环烷基中的杂原子除所述的N，还包括0至2个选自N、O、S、-S(＝O)-和-S(＝O)2的杂原子；
R3和R5独立地为氢、卤素或C1-C6的烷基；
R6为氢；
R4和R7独立地为氢或-L-R10；
L独立地为连接键、-O-或-(SO2)-；
R10独立地为C1-C6的烷基、6至10元芳基、被一个或多个取代基取代的C1-C6的烷基、或被一个或多个取代基取代的6至10元芳基；所述的被一个或多个取代基...

【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，潘建峰，马金贵，
申请(专利权)人：上海凌达生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31