CASR调节剂的药物组合物及其方法和用途技术

本发明专利技术提供了具有式(I)至式(VI)所示的结构的化合物，包括化合物1至6，它们的药学上可接受的盐以及包含它们的组合物。本发明专利技术还包括它们用于治疗有需要的对象中与钙敏感受体(CaSR)调节有关的疾病或病症，包括与慢性肾病有关的继发性甲状旁腺功能亢进的方法。本公开还涉及制备所述药物组合物的方法。还涉及制备所述药物组合物的方法。还涉及制备所述药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CASR调节剂的药物组合物及其方法和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2019年12月27日提交的印度临时专利申请No.201921054138和2020年2月13日提交的印度临时专利申请No.202021006208的权益，以上每篇申请的公开内容出于所有目的以其全部通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及固体药物组合物，其包含药学上有效量的一种或多种CaSR激动剂，其中所述一种或多种CaSR激动剂是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)的一种或多种化合物，包括以下所公开的化合物1至化合物6、其药学上可接受的盐或它们的组合，以及它们用于治疗有需要的对象中与钙敏感受体(CaSR)调节有关的疾病或病症的方法，包括与慢性肾病有关的继发性甲状旁腺功能亢进。可以将所述固体药物组合物口服施用至有需要的对象。本公开还涉及制备所述药物组合物的方法。
[0004]通过引用并入
[0005]本文所提及的所有美国专利、美国专利申请公开、外国专利、外国和PCT公开专利申请、论文和其它文档、参考文献和出版物以及在由此授权的任何一项或多项专利中作为引用的参考文献所列出的所有那些以其全部内容通过引用并入本文。所并入的信息就像在本申请中重复所有文本及其它内容一样是本申请的一部分，并且将视为所提交的本申请的文本和内容的一部分。

技术介绍

[0006]下文包括了可对理解本专利技术有用的信息。这并不是承认本文具体或隐含地参考的任何信息、出版物或文档是现有技术或者对所描述或所要求保护的专利技术至关重要。本文所提及的所有专利、出版物(包括但不限于书籍、科学出版物和公开的专利申请)和产品以其全部内容通过引用并入本文。
[0007]已知Ca
2+
是胞内第二信使，以及胞外钙敏感受体(CaSR)的分子识别能力。已进一步打开了Ca
2+
还可以用作细胞外部信使的可能性。有关胞外Ca
2+
浓度的局部变化的信息通过这种独特的受体传达至多种类型细胞的内部。
[0008]钙敏感受体(CaSR)是G
‑
蛋白
‑
偶联受体(GPCR)，其通过磷脂酶C的激活传递信号，从而提高肌醇1,4,5
‑
三磷酸酯和胞质钙的水平。CaSR属于GPCR超家族的亚家族C。在结构上，CaSR具有非常大的氨基末端胞外(ECD)结构域(约600个氨基酸)，这一特征是这些GPCR家族C的所有成员所共有的。
[0009]在哺乳动物中，CaSR的表达是非常普遍的，并且它在甲状旁腺中的存在在甲状旁腺激素(PTH)的分泌中起重要作用。PTH通过调节血液中钙水平、钙从骨的释放、钙从肠的吸收以及尿液中钙的排泄来参与骨代谢体内平衡(Tomasello S.,"Secondary hyperparathyroidism and chronic kidney disease.Diabetes Spectrum,"21:19
‑
25(2008))。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的特征在于PTH过量分泌(Silverberg SJ&
Bilezikian JP,“The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism,”Nature Clin.Pract.Endocrinol.Metab.,2:494
‑
503(2006)；Goodman WG,“Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism,”Kidney Inter.,59:1187
‑
1201(2001))并且影响几乎90％患有终末期肾病的患者和40％至60％患有慢性肾病(CKD)的患者。这导致血清磷酸盐升高以及维生素D和钙水平降低，最终导致可以引起骨病症、软组织和血管钙化以及心血管发病的显著风险的高PTH水平(OPKO HEALTH Renal Division,"Improving people's lives by treating and preventing the clinical consequences of vitamin D insufficiency,secondary hyperparathyroidism,and hyperphosphatemia,”Fact sheet CY(2015))。
[0010]血清钙降低导致PTH的分泌。因此，通过提高Ca
2+
的肾保留和肠吸收，PTH分泌导致血清Ca
2+
的保持。另外，胞外钙水平的升高激活CaSR，从而导致PTH分泌降低。这是通过活性维生素D代谢产物2,5
‑
二羟基维生素D的PTH
‑
诱导合成间接发生的。整体激素系统控制肠、肾和骨中的钙转运并且维持钙体内平衡(Peacock M.,"Calcium metabolism in health and disease,"Clin.J.Am.Soc.Nephrol.,5:S23
‑
S30(2010)；Carmeliet等人,“Disorders of calcium homeostasis,”Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab..17:529
‑
546(2003))。血清钙的降低使甲状旁腺中的CaSR失活，从而提高PTH分泌，而PTH分泌对肾作用以提高钙的重吸收并且在骨中释放骨骼钙。PTH还导致肾合成提高肠中钙吸收的1,25
‑
二羟基维生素D3，同时进一步降低PTH分泌并提高骨吸收。这种通过钙对PTH分泌的调控在SHPT中被改变(Carmeliet等人,“Disorders of calcium homeostasis,”Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab..17:529
‑
546(2003)；Tfelt
‑
Hansen等人,“The calcium
‑
sensing receptor in human disease,”Front Biosci.,8:s377
‑
390(2003))。因此，在慢性肾病患者中，重要的是控制完整PTH(iPTH)水平以及血清钙和磷的水平。
[0011]另外，PTH的脉动作用对骨发育具有同化作用(anabolic effect)，其持续的水平可以导致异化作用(catabolic effect)，其中骨分解从而释放Ca
2+
，正如骨质疏松症的情况。所有这些系统集中在维持基线血清Ca
2+
并且它参与通过受关注的受体CaSR所介导的血清PTH和胞外钙之间的严格调控。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.固体药物组合物，包含：药学上有效量的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、或其组合，以及至少两种药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种化合物选自由具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)所示的结构的化合物组成的组，所述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)如下所示：其中Q是R
a
是氢；R
b
是氢；L是键或者
‑
(CR
c
R
d
)
m
；R
c
和R
d
独立地选自氢或者取代的或未取代的烷基；R1是环Ar是苯基或萘基；R在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、
‑
OR6、
‑
C(O)R6、
‑
(CR
e
R
f
)0‑3‑
C(O)OR6、
‑
(CR
e
R
f
)1‑2环亚烷基
‑
C(O)OR6、
‑
环亚烷基(CR
e
R
f
)0‑2‑
C(O)OR6、
‑
O(CR
e
R
f
)0‑3‑
C(O)OR6、
‑
O
‑
环亚烷基
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR7‑
(CR
e
R
f
)1‑2‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR7R8、
‑
S(O)0‑2R6和
‑
S(O)2NR7R8；R
e
和R
f
独立地为氢或者取代的或未取代的烷基；R2是取代的或未取代的芳基；R3和R4独立地选自氢、卤素和取代的或未取代的烷基；R5是取代的或未取代的烷基或卤代烷基；R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基和取代
的或未取代的卤代烷基；R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的芳基；Z是
‑
CR
g
R
h
‑
；R
g
和R
h
是氢；“m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；且“q”为0至4的整数，包括两个端点；其中Q是R
a
是氢、卤素或烷基；R
b
选自氢、烷基和卤代烷基；或者R
a
和R
b
一起连接在相同碳上形成C(O)；L是键或者
‑
CR
c
R
d
‑
；环A是苯基；R
c
和R
d
独立地选自氢、卤素和烷基；X选自键、
‑
(CR
e
R
f
)
m
、
‑
O
‑
、
‑
O(CR
e
R
f
)
m
‑
、
‑
(CR
e
R
f
)
m
O
‑
、
‑
C(O)(CR
e
R
f
)
m
‑
、
‑
C(O)NR7‑
、
‑
C(O)NR7(CR
e
R
f
)
m
‑
、
‑
环亚烷基
‑
和
‑
O
‑
环亚烷基
‑
；R
e
和R
f
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；或者R
e
和R
f
与它们所连接的碳原子一起可以形成3元至7元饱和碳环；R1是
‑
OR6或
‑
NR7R8；R2是取代的或未取代的芳基；R3和R4独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；R5是烷基或卤代烷基；R6是氢或烷基；R7和R8独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳基；R9在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和环烷基；R
10
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、
‑
OR6、
‑
C(O)R6、
‑
NR7C(O)R6、
‑
S(O)0‑2R6、
‑
S(O)2NR7R8和
‑
NR7S(O)2R6；
“
m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；“p”为0至2的整数，包括两个端点；且“q”为0至1的整数，包括两个端点；其中Q是R
a
是氢；R
b
是氢或烷基；L是键或者
‑
CR
c
R
d
；环A是苯基；R
c
和R
d
独立地选自氢、卤素和烷基；X选自键、
‑
(CR
e
R
f
)
m
、
‑
O
‑
、
‑
O(CR
e
R
f
)
m
‑
、
‑
(CR
e
R
f
)
m
O
‑
、
‑
C(O)(CR
e
R
f
)
m
‑
、
‑
C(O)NR7‑
和
‑
C(O)NR7(CR
e
R
f
)
m
‑
；R
e
和R
f
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基和环烷基；或者R
e
和R
f
与它们所连接的碳原子一起形成3元至7元饱和碳环；R1是
‑
OR6或
‑
NR7R8；R2是苯基或萘基，其中所述苯基被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代；R3和R4是氢；R5是烷基；R6是氢或烷基；R7和R8是氢或烷基；R9独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基和环烷基；R
10
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、
‑
OR6、
‑
C(O)R6、
‑
NR7R8、
‑
NR7C(O)R6和
‑
(O)2NR7R8；“m”为1至3的整数，包括两个端点；“n”为1至3的整数，包括两个端点；“p”为0至2的整数，包括两个端点；“q”为0至1的整数，包括两个端点；
其中R
a
选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、氰基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；R
b
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的卤代烷基；R
c
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、OR6、硝基、氰基、
‑
C(O)OR6、
‑
(CH2)
r
‑
C(O)OR6、
‑
O
‑
C(O)OR6、
‑
O(CH2)
r
‑
C(O)OR6、
‑
NR7R8、
‑
(CH2)
r
NR7R8‑
、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
r
‑
C(O)NR7R8、
‑
NR7C(O)R9、
‑
S(O)0‑2R6、
‑
S(O)2NR7R8和
‑
NR7S(O)2R9；X选自键、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
NR7(CR
c
R
d
)
r
‑
、
‑
O(CR
c
R
d
)
r
、
‑
C(O)NR7‑
、
‑
C(O)NR7(CR
c
R
d
)
r
、
‑
(CR
c
R
d
)
r
NR7(CR
c
R
d
)
r
、
‑
(CR
c
R
d
)
r
环亚烷基
‑
、环亚烷基、
‑
环亚烷基(CR
c
R
d
)
r
‑
和
‑
O
‑
环亚烷基，其中环亚烷基可以是取代的或未取代的；R
c
和R
d
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者R
c
和R
d
与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；Z是
‑
OR6或
‑
NR
10
R
11
；R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、
‑
OR6、
‑
C(O)R9、
‑
NR7R8、
‑
(CH2)
r
NR7R8‑
、
‑
(CH2)
r
‑
C(O)OR6、
‑
O
‑
C(O)OR6、
‑
O(CH2)
r
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
r
‑
C(O)NR7R8、
‑
NR7C(O)R9、
‑
S(O)0‑2R7、
‑
S(O)2NR7R8和
‑
NR7S(O)2R9；R2选自：取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环基；R3和R4可以是相同或不同的并且独立地选自氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基和取代的或未取代的环烷基；R5是取代的或未取代的烷基；R6在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基和取代的或未取代的芳基；R7和R8在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、
取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；在每次出现时，R9是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；R
10
和R
11
可以是相同或不同的并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、
‑
(CR
c
R
d
)
r
‑
C(O)OR6、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R
10
和R
11
与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至12元环，其中所述不饱和环可以具有一个或两个双键；“n”为1至3的整数，包括两个端点；“m”为0至3的整数，包括两个端点；“p”为0至4的整数，包括两个端点；“q”为0至3的整数，包括两个端点；且“r”为1至3的整数，包括两个端点；其中W是CH或N；R1在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、硝基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、
‑
C(O)OR5、
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
C(O)OR5、
‑
O
‑
C(O)OR5、
‑
O(CR
a
R
b
)
r
‑
C(O)OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)NR6R7、
‑
NR6C(O)R8、
‑
S(O)0‑2R5、
‑
S(O)2NR6R7和
‑
NR6S(O)2R8；R2是取代的或未取代的芳基；R3是取代的或未取代的烷基；R4在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、
‑
OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)NR6R7、
‑
NR6C(O)R8、
‑
S(O)0‑2R5、
‑
S(O)2NR6R7和
‑
NR5S(O)2R8；X选自键、
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR7‑
、
‑
O(CR
a
R
b
)
r
‑
、
‑
C(O)NR7‑
、
‑
C(O)NR7(CR
a
R
b
)
r
‑
、
‑
(CR
a
R
b
)
r
环亚烷基
‑
、环亚烷基、环亚烷基
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
和
‑
O
‑
环亚烷基；R
a
和R
b
在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的环烷基；或者R
a
和R
b
与它们所连接的碳原子一起可以形成取代的或未取代的3元至7元饱和碳环；Z是
‑
OR5或
‑
NR6R7；R5在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代
的或未取代的卤代烷基和取代的或未取代的芳基；R6和R7在每次出现时可以是相同或不同的，其独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
C(O)OR5、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起可以形成取代的或未取代的、饱和或不饱和的3元至10元环，其中所述不饱和的环可以具有一个或两个双键；R8是取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的芳基；“n”为0至3的整数，包括两个端点；“p”为0至3的整数，包括两个端点；“q”为0至3的整数，包括两个端点；且“r”为1至3的整数，包括两个端点；其中R1选自卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的卤代烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的卤代烷氧基、
‑
(CR
a
R
b
)1‑3OH、
‑
C(O)NH
‑
烷基、
‑
S(O)2‑
烷基、
‑
S(O)2NH
‑
烷基、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
(CR
a
R
b
)1‑3C(O)OH和
‑
(CR

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：鲁平有限公司，
类型：发明
国别省市：