用于动员造血干细胞和祖细胞的给药方案制造技术

本发明专利技术提供了可用于动员供体中的造血干细胞和祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells)的群体，以及可用于确定动员的细胞的样品是否适于释放用于离体扩增和/或治疗用途的组合物和方法。根据本文描述的组合物和方法，可以从供体抽取动员的造血干细胞和祖细胞并将其施用至患者，用于治疗多种干细胞紊乱，尤其包括造血系统疾病(hematopoietic diseases)、代谢紊乱、癌症和自身免疫性疾病。在某些实施方案中，本文描述的组合物和方法导致具有免疫抑制作用并能够降低移植物抗宿主病发生率的CD34

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于动员造血干细胞和祖细胞的给药方案相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月6日提交的美国申请第15/834,017号、于2017年12月7日提交的美国临时专利申请第62/596,056号、于2018年8月13日提交的美国申请第16/101,676号、于2018年10月31日提交的美国临时专利申请第62/753,656号和于2018年11月30日提交的美国临时专利申请第62/773,954号的权益和优先权，这些申请的每一个的公开内容在此通过引用以其整体并入。专利
本专利技术涉及来自供体(诸如人类供体)的造血干细胞和祖细胞(hematopoieticstemandprogenitorcells)的动员，以及罹患多种病理(诸如尤其是血液疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性疾病)的患者的治疗。专利技术背景尽管在医学领域取得了进步，但对治疗造血系统病理，诸如尤其是特定血细胞的疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性状况仍然存在需求。尽管造血干细胞具有显著的治疗潜力，但阻碍其在临床上使用的一个限制是与使造血干细胞从供体的骨髓释放到外周血相关的困难，从所述供体的外周血中可以分离所述造血干细胞以用于输注到患者中。另外的限制是高达80％的动员的外周血(mPB)同种异体接受者将经历移植物抗宿主病(GVHD)。尽管与骨髓移植物相比，mPB移植物中CD3+T细胞的水平更高，但在移植HLA匹配的mPB后观察到的急性GVHD水平与HLA匹配的骨髓相当。一种解释是，G-CSF动员的移植物含有髓源性抑制细胞(MDSC)，其具有能够抑制体外T细胞增殖的有效免疫抑制特性。MDSC在G-CSF动员的移植物中的百分比是可变的，并且临床数据表明，移植了含有较高数目的MDSC的mPB移植物的患者可能会具有更好的结果，包括较低的急性GVHD率(Vendramin等人，(2014)BBMT20(12):2049-2055)。因此，目前对用于促进造血干细胞和祖细胞动员的组合物和方法存在需求，并且特别地对鉴定适于治疗用途的动员的细胞的群体的方法存在需求。还对始终比现有技术方法产生更高数目的MDSC的用于促进造血干细胞和祖细胞动员的组合物和方法存在需求。专利技术概述本专利技术提供了用于动员受试者中的造血干细胞和祖细胞的组合物和方法。例如，受试者可以是造血干细胞和祖细胞供体(即供体)，诸如哺乳动物供体，并且特别是人类供体。本专利技术另外地提供了用于治疗患者(诸如人类患者)的紊乱(诸如干细胞紊乱)的组合物和方法。使用本文描述的组合物和方法，如本文描述的C-X-C趋化因子受体2型(CXCR2)激动剂，诸如Gro-β或其变体，诸如截短形式的Gro-β(例如Gro-βT)，任选地与C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)拮抗剂，诸如1,1′-[1,4-亚苯基双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷或其变体组合，可以以足以动员造血干细胞和祖细胞的量施用至受试者。重要的是，本文描述的组合物和方法可以被用于将造血干细胞和祖细胞从供体(诸如人类供体)内的干细胞小生境动员到供体的循环外周血中，同时降低造血谱系的其他细胞(诸如白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)的动员。因此，本文描述的组合物和方法能够选择性动员供体中的造血干细胞和祖细胞，所述造血干细胞和祖细胞然后可以从供体分离用于治疗用途。在一些实施方案中，可以将造血干细胞或祖细胞从供体的骨髓动员到外周血，从外周血可以收集和/或分离造血干细胞或祖细胞。在收集动员的细胞后，抽取的造血干细胞或祖细胞然后可以被输注到患者中，该患者可以是供体或另一受试者，诸如与供体HLA匹配的受试者，用于治疗造血系统的一种或更多种病理。在一些实施方案中，首先离体扩增抽取的造血干细胞或祖细胞，然后将这些细胞和/或其后代输注到患者中。本文描述的组合物和方法提供了重要的临床益处，即，使得能够产生相对于其他细胞类型(诸如白细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞)富含造血干细胞的细胞群体。因此，使用本文描述的组合物和方法产生的动员的造血干细胞和祖细胞的群体特别适于造血干细胞移植疗法，任选地先对动员的所述造血干细胞和祖细胞的群体进行离体扩增，以增加可用于输注到患者中的造血干细胞和祖细胞的数量。此外，本文描述的方法提供了抑制供体中白细胞增多的优点。白细胞增多可导致不利影响，诸如脾破裂、肾功能障碍、急性发热性非传染性肺炎(即肺毒性)、心血管毒性(例如高凝状态、心脏病发作、呼吸困难、心绞痛、心律失常、由于与高嗜中性粒细胞计数相关的促炎作用导致的动脉粥样硬化斑块破裂)、神经性失调(neurologicaldisturbances)(诸如视力模糊、头痛和视网膜出血)和镰状细胞危象。参见，例如，D’Souza等人(2008)TransfusionMedicineReviews22(4):280-290。如本文描述的，造血干细胞能够分化成造血谱系中的众多细胞类型，并且因此可以被施用至患者以便填充(populate)或再填充(re-populate)患者中有缺陷或缺乏的细胞类型。患者可以是例如罹患一种或更多种血液紊乱诸如自身免疫性疾病、癌症、血红蛋白病或其他造血系统病理并且因此需要造血干细胞移植的患者。因此，本专利技术提供了治疗多种造血系统状况的方法，所述造血系统状况诸如尤其是镰状细胞性贫血症、地中海贫血、范可尼贫血(Fanconianemia)、威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrichsyndrome)、腺苷脱氨酶缺乏-重症联合免疫缺陷、异染性脑白质营养不良症、Diamond-Blackfan贫血和Schwachman-Diamond综合征、人类免疫缺陷病毒感染和获得性免疫缺陷综合征，以及癌症和自身免疫性疾病。在第一方面，本专利技术的特征在于一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体(例如，人类供体)的骨髓动员到外周血中的方法，该方法包括向供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂后在供体的外周血样品中产生具有从约0.0008至约0.0021的CD34+细胞与白细胞的比率的细胞群体。在一些实施方案中，样品中CD34+细胞与白细胞的比率可以为约0.00080、0.00081、0.00082、0.00083、0.00084、0.00085、0.00086、0.00087、0.00088、0.00089、0.00090、0.00091、0.00092、0.00093、0.00094、0.00095、0.00096、0.00097、0.00098、0.00099、0.00100、0.00101、0.00102、0.00103、0.00104、0.00105、0.00106、0.00107、0.00108、0.00109、0.00110、0.00111、0.00112、0.00113、0.00114、0.00115、0.00116、0.00117、0.00118、0.00119、0.00120、0.00121、0.00122、0.00123、0.00124、0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用(i)以从约50μg/kg至约300mg/kg的剂量的选自由Gro-β、Gro-βT及其变体组成的组的CXCR2激动剂和(ii)CXCR4拮抗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171206 US 15/834,017;20171207 US 62/596,056;20181.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用(i)以从约50μg/kg至约300mg/kg的剂量的选自由Gro-β、Gro-βT及其变体组成的组的CXCR2激动剂和(ii)CXCR4拮抗剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是Gro-βT。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以从约100μg/kg至约250μg/kg的剂量被施用至所述供体。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以从约125μg/kg至约225μg/kg的剂量被施用至所述供体。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以约150μg/kg的剂量被施用至所述供体。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂被静脉内施用至所述供体。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述CXCR4拮抗剂被皮下施用至所述供体。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述CXCR4拮抗剂是普乐沙福或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述普乐沙福或其药学上可接受的盐以从约50μg/kg至约500μg/kg的剂量被施用至所述供体。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述普乐沙福或其药学上可接受的盐以从约200μg/kg至约300μg/kg的剂量被施用至所述供体。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述普乐沙福或其药学上可接受的盐以约240μg/kg的剂量被施用至所述供体。


12.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0008至约0.0021的CD34+细胞与白细胞的比率的细胞群体。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述样品中CD34+干细胞与白细胞的比率为从约0.0010至约0.0018。


14.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约3.4:1至约6.9:1的比例相对于白细胞富集CD34+细胞。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述供体的外周血以从约4.0:1至约6.0:1的比例相对于白细胞富集CD34+细胞。


16.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0018至约0.0058的CD34+细胞与嗜中性粒细胞的比率的细胞群体。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述样品中CD34+细胞与嗜中性粒细胞的比率为从约0.0026至约0.0046。


18.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约2.1:1至约8.1:1的比例相对于嗜中性粒细胞富集CD34+细胞。


19.根据权利要求18所述的方法，其中所述供体的外周血以从约5.4:1至约7.4:1的比例相对于嗜中性粒细胞富集CD34+细胞。


20.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0021至约0.0094的CD34+细胞与淋巴细胞的比率的细胞群体。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述样品中CD34+细胞与淋巴细胞的比率为从约0.0025至约0.0035。


22.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约4.8:1至约8.4的比例相对于淋巴细胞富集CD34+细胞。


23.根据权利要求22所述的方法，其中所述供体的外周血以从约5.0:1至约6.5:1的比例相对于淋巴细胞富集CD34+细胞。


24.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0071至约0.0174的CD34+细胞与单核细胞的比率的细胞群体。


25.根据权利要求24所述的方法，其中所述样品中CD34+细胞与单核细胞的比率为从约0.0100至约0.0140。


26.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约1.1:1至约2.3:1的比例相对于单核细胞富集CD34+细胞。


27.根据权利要求26所述的方法，其中所述供体的外周血以从约1.3:1至约1.9:1的比例相对于单核细胞富集CD34+细胞。


28.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.051％至约0.140％的CD34+细胞的频率的细胞群体。


29.根据权利要求28所述的方法，其中所述样品中CD34+细胞的频率为从约0.080％至约0.120％。


30.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以诱导所述供体的外周血中CD34+细胞的频率增加从约3.4倍至约7.1倍。


31.根据权利要求30所述的方法，其中所述供体的外周血中CD34+细胞的频率在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后增加从约4.0倍至约6.0倍。


32.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0003至约0.0016的CD34+CD90+CD45RA-细胞与白细胞的比率的细胞群体。


33.根据权利要求32所述的方法，其中所述样品中CD34+CD90+CD45RA-细胞与白细胞的比率为从约0.0006至约0.0012。


34.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约5.5:1至约26.9:1的比例相对于白细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


35.根据权利要求34所述的方法，其中所述供体的外周血以从约5.5:1至约6.5:1的比例相对于白细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


36.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0007至约0.0043的CD34+CD90+CD45RA-细胞与嗜中性粒细胞的比率的细胞群体。


37.根据权利要求36所述的方法，其中所述样品中CD34+CD90+CD45RA-细胞与嗜中性粒细胞的比率为从约0.0014至约0.0034。


38.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约3.5:1至约22.0:1的比例相对于嗜中性粒细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


39.根据权利要求38所述的方法，其中所述供体的外周血以从约7.0:1至约9.0:1的比例相对于嗜中性粒细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


40.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0008至约0.0069的CD34+CD90+CD45RA-细胞与淋巴细胞的比率的细胞群体。


41.根据权利要求40所述的方法，其中所述样品中CD34+CD90+CD45RA-细胞与淋巴细胞的比率为从约0.0011至约0.0031。


42.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约5.6:1至约37.0:1的比例相对于淋巴细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


43.根据权利要求42所述的方法，其中所述供体的外周血以从约8.0:1至约10.0:1的比例相对于淋巴细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


44.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.0028至约0.0130的CD34+CD90+CD45RA-细胞与单核细胞的比率的细胞群体。


45.根据权利要求44所述的方法，其中所述样品中CD34+CD90+CD45RA-细胞与单核细胞的比率为从约0.0063至约0.0083。


46.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约1.5:1至约8.5:1的比例相对于单核细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


47.根据权利要求46所述的方法，其中所述供体的外周血以从约1.3:1至约2.5:1的比率相对于单核细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


48.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.393至约0.745的CD34+CD90+CD45RA-细胞与CD34+细胞的比率的细胞群体。


49.根据权利要求48所述的方法，其中所述样品中CD34+CD90+CD45RA-细胞与CD34+细胞的比率为从约0.625至约0.725。


50.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以使所述供体的外周血以从约1.1:1至约4.8:1的比例相对于CD34+细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


51.根据权利要求50所述的方法，其中所述供体的外周血以从约1.1:1至约1.5:1的比例相对于CD34+细胞富集CD34+CD90+CD45RA-细胞。


52.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后在所述供体的外周血样品中产生具有从约0.020％至约0.110％的CD34+CD90+CD45RA-细胞的频率的细胞群体。


53.根据权利要求52所述的方法，其中所述样品中CD34+CD90+CD45RA-细胞的频率为从约0.046％至约0.086％。


54.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括向所述供体施用CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂，按照通过将施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后所述供体的外周血样品与施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂前所述供体的外周血样品进行比较评估的，所施用的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂的量足以诱导所述供体的外周血中CD34+CD90+CD45RA-细胞的频率增加从约5.1倍至约25.7倍。


55.根据权利要求54所述的方法，其中所述供体的外周血中CD34+CD90+CD45RA-细胞的频率在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后增加从约5.1倍至约7.1倍。


56.一种将造血干细胞的群体从哺乳动物供体的骨髓动员到外周血中的方法，所述方法包括：
a.向所述供体施用动员量的CXCR2激动剂和CXCR4拮抗剂；
b.获得表2中列出的表征所述供体的外周血样品的一个或更多个参数中的每一个的输入值；和
c.如果所述一个或更多个参数中的每一个的输入值满足所述一个或更多个参数中的每一个的对应参考标准，则释放所述样品用于离体扩增所述造血干细胞或用于治疗哺乳动物患者的一种或更多种干细胞紊乱。


57.根据权利要求56所述的方法，其中所述一个或更多个参考参数是表3-6的任一个中列出的一组参数。


58.根据权利要求56或57所述的方法，所述方法还包括如果所述样品被释放用于离体扩增，则离体扩增所述造血干细胞。


59.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，所述方法还包括如果所述样品被释放用于治疗罹患一种或更多种干细胞紊乱的哺乳动物患者，则将所述造血干细胞或其后代输注到所述哺乳动物患者中。


60.根据权利要求12-59中任一项所述的方法，其中在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后约3小时至约5小时，从所述供体分离所述样品。


61.根据权利要求60所述的方法，其中在施用所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂后约4小时，从所述供体分离所述样品。


62.根据权利要求12-61中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是Gro-βT或其变体。


63.根据权利要求62所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是与SEQIDNO:2的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的肽。


64.根据权利要求63所述的方法，其中所述CXCR2激动剂的氨基酸序列仅通过一个或更多个保守氨基酸取代而不同于SEQIDNO:2的氨基酸序列。


65.根据权利要求63所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是Gro-βT。


66.根据权利要求12-61中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是Gro-β或其变体。


67.根据权利要求66所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是与SEQIDNO:1的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的肽。


68.根据权利要求67所述的方法，其中所述CXCR2激动剂的氨基酸序列仅通过一个或更多个保守氨基酸取代而不同于SEQIDNO:1的氨基酸序列。


69.根据权利要求67所述的方法，其中所述CXCR2激动剂是Gro-β。


70.根据权利要求12-69中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以从约50μg/kg至约1mg/kg的剂量被施用至所述供体。


71.根据权利要求70所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以从约50μg/kg至约300μg/kg的剂量被施用至所述供体。


72.根据权利要求71所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以从约100μg/kg至约250μg/kg的剂量被施用至所述供体。


73.根据权利要求72所述的方法，其中所述CXCR2激动剂以约150μg/kg的剂量被施用至所述供体。


74.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂被静脉内施用至所述供体。


75.根据权利要求12-74中任一项所述的方法，其中所述CXCR2激动剂和所述CXCR4拮抗剂被并行施用至所述供体。


76.根据权利要求12-75中任一项所述的方法，其中所述CXCR4拮抗剂是由式(I)表示的化合物
Z–接头–Z’(I)
或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：德怀特·莫罗，帕特里克·C·法拉赫，安东尼·博伊坦诺，迈克尔·P·库克，凯文·A·冈卡夫斯，
申请(专利权)人：美真达治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US