高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了如下式所示的高光学纯度的[3,2’]‑吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物Ⅳ、Ⅰ和Ⅵ，

【技术实现步骤摘要】
高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架类化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及医药化工的领域，具体而言，涉及高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架类化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
上述结构式表示的化合物，[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚是一类广泛存在于天然产物中并具有生物活性的优势骨架分子，含有此种骨架的化合物具有显著的药物活性，如抗菌、抗炎及抗肿瘤等诸多生物活性(Xiang,M,Mol.Diversity.2013,17,271；R.R.Kumar,J.Med.Chem.2008,51,5731；Duraipandiyan,V,Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,389)。而不同光学纯度及构型的药物分子其药物活性差别极大，因此制备光学纯度的药物分子对其生物活性有着至关重要的作用。目前，文献报道的不对称合成各类具有生物活性的[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚手性分子的方法，主要有两类：一类是以氧化吲哚衍生的3-亚甲胺叶立得为偶极子在手性催化剂作用下发生不对称[3+2]环化反应；另一类，是以靛红亚胺为偶极子这两种方法具体介绍如下：第一类，以氧化吲哚衍生的3-亚甲胺叶立得为偶极子，在手性催化剂作用下发生不对称[3+2]环化反应构建[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚手性分子。王保民等在Chem.Commun.[2015,51,15510-15513]中报道了3-氨基氧化吲哚盐酸盐和苯甲醛、硝基烯在手性联萘磷酸催化剂作用下，发生三组分的1,3-偶极环加成反应，以高达20:1的dr值、高达99％的ee值的结果得到[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚子。该课题组也在Org.Lett.[2017,19,1862-1865]中报道了以3-氨基氧化吲哚盐酸盐为原料，在碱的作用下和醛缩合得到偶极子，再在手性联萘二酚衍生的磷酸催化剂(BPAs)的作用下，和α,β-不饱和酮发生不对称[3+2]环化反应得到具有高选择性的[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚产物，其dr>20:1,ee可达99％。其反应路线如下所示：第二类，则是以靛红亚胺为偶极子在手性催化剂作用下发生不对称[3+2]环化反应构建手性[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚。王锐等在Adv.Synth.Catal.[2015,357,3187-3196]中报道了氧化吲哚衍生的3-亚甲胺叶立得和硝基烯在金鸡纳碱方酰胺催化剂的催化作用下，发生[3+2]环化反应，以dr>20:1、高达99％ee值得到反应产物。同年，该课题组在Chem.Commun.[2015,51,8789-8792]中报道了3-甲亚胺叶丽德和α,β-不饱和醛在脯氨醇硅醚催化下以高达20:1的dr值和99％的ee值不对称合成[3,2’]-吡咯烷螺环氧化吲哚手性分子。反应路线如下所示：如下式所示：分析这类化合物的结构，我们认为其具有类似脯氨酰胺手性催化剂的骨架，同时还具有一个特别的螺环手性季碳中心，因此，可以将其发展成为一类具有螺环结构的新型类脯氨酰胺催化剂及手性配体，在手性小分子催化、金属催化以及新药筛选领域发掘新的用途。脯氨酰胺手性催化剂是在脯氨酸结构基础上衍生的一类新型小分子手性催化剂。脯氨酸作为结构简单且廉价易得的小分子手性催化剂，在许多反应中都表现较好的不对称催化性能(MauroMarigo,Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,6138-6171；王立新,合成化学,2009,17,1)。随后，科学家们又开发出脯氨酰胺双官能手性催化剂(DorotaGryko,Symmetry,2011,3,265-282；XiaomingFeng,Chem.Commun.,2009,6145–6158。其催化机理与手性脯氨酸催化机理类似，即烯胺与亚胺机理。可能的过渡态如下所示：如下式所示：[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚类化合物(Ⅵ)，由于其具有的优势螺环骨架，赋予了其广泛且高效的生物活性；且同时具有类似脯氨酰胺的骨架，我们认为可将其发展作为一类新骨架的新型手性螺环催化剂及手性配体。而目前文献报道的直接合成3,2’-吡咯烷手性螺环氧化吲哚(Ⅵ)的方法，所得到的目标产物一般很难达到可直接用于催化反应的光学纯度的要求；而且，不同光学纯度的药物分子其药物活性差别也极大。因此制备高光学纯度的[3,2’]吡咯烷手性螺环氧化吲哚对其生物活性和催化性能均有着至关重要的作用。因此设计并合成一类新型的高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚类骨架化合物(Ⅵ、Ⅳ或Ⅰ)在药物活性及手性催化、手性金属催化以及不对称合成领域具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物，能够充分发挥[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物的生物活性和催化功能。本专利技术的另一目的在于提供上述高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物的制备方法，该方法简单方便，收率高，具有很好的推广应用前景。本专利技术的第三个目的在于提供上述高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物的应用。为此，专利技术人提供了下述专利技术方案：本专利技术提供了如下通式化合物Ⅵ：上述反应方程式中：R1，R2，R5可以各自独立的选自氢原子、链长为C1-C20的任意烷基、卤素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、酯基、酰胺、羟基、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺；其中，卤素优选为F、Cl或Br；稠环化合物优选为萘、蒽、菲、吲哚或喹啉；并环化合物优选为四氢喹啉、二氢吲哚或二氢吡喃；芳杂环化合物优选为噻吩、呋喃、吡咯或吡啶。R3为构型确定的5-甲基-2-异丙基环己基(薄荷烷基)，具体的，可以是(1R,2S,5R)-薄荷烷基、(1R,2R,5S)-薄荷烷基或(1S,2R,5S)-薄荷烷基等不同构型的薄荷醇手性源。R4选自氢原子、链长为C1-C20的任意烷基、烷氧羰基、酰基、磺酰基、脲、硫脲、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺；其中，稠环化合物优选为萘、蒽、菲、吲哚或喹啉；并环化合物优选为四氢喹啉、二氢吲哚或二氢吡喃；芳杂环化合物优选为噻吩、呋喃、吡咯或吡啶。当R5选择氢原子时，得到类脯氨酰胺手性催化剂Ⅳ；当R4和R5均选择氢原子时，得到类脯氨酰胺手性催化剂Ⅰ。本专利技术的通式化合物Ⅵ、Ⅳ、Ⅰ均为手性体，其光学纯度均大于99％ee。具体的，本专利技术的化合物，优选以下几大类：其中，以下几类化合物，可优先用于手性[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架化合物的合成：以下几类化合物，可优先用于类脯氨酰胺手性催化剂：其中以下代表性化合物Ⅵ，已经用于药物研究。其中，Horsfiline已验证有镇痛功效：毒蕈碱M1具有变构调节作用；当R5为乙基时，分子可作为局部的麻醉剂。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.高光学纯度的式(R)-Ⅵ或(S)-Ⅵ所示化合物，其特征在于，/n

【技术特征摘要】
1.高光学纯度的式(R)-Ⅵ或(S)-Ⅵ所示化合物，其特征在于，



式中：R1，R2可以各独立的选自氢原子、链长为C1-C20的任意烷基、卤素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、酯基、酰胺、羟基、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺；
R4选自氢原子、链长为C1-C20的任意烷基、烷氧羰基、酰基、磺酰基、脲、硫脲、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺；
R5选自链长为C1-C20的任意烷基、卤素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、酯基、酰胺、羟基、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺。


2.高光学纯度的式(R)-Ⅳ或(S)-Ⅳ所示化合物，其特征在于，



式中：R1，R2可以各独立的选自氢原子、链长为C1-C20的任意烷基、卤素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、酯基、酰胺、羟基、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺；
R4选自链长为C1-C20的任意烷基、烷氧羰基、酰基、磺酰基、脲、硫脲、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺。


3.高光学纯度的式(R)-Ⅰ或(S)-Ⅰ所示化合物，其特征在于，



式中：R1，R2可以各独立的选自氢原子、链长为C1-C20的任意烷基、卤素、烷氧基、硫醚、硝基、羰基、酯基、酰胺、羟基、稠环化合物、并环化合物、芳杂环化合物或芳基伯胺。


4....

【专利技术属性】
技术研发人员：王立新，邹滢，黄志诚，宋祥家，向敏，李臣毅，李霞，王毅，李文生，张建，张乾茂，田芳，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51