一种德高替尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)‑3‑甲基‑β‑氧代‑1,6‑双氮杂螺环[3,4]辛烷‑1‑丙腈及其制备方法，通过以常见化合物为起始原料，依次进行溴代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保。通过该中间体与4‑氯‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶之间的一步缩合并可制得德高替尼，从而为该原料药的制备提供了一条新的途径。

【技术实现步骤摘要】
一种德高替尼中间体及其制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种特应性皮炎治疗药物德高替尼(Delgocitinib)中间体的制备方法。
技术介绍
德高替尼(Delgocitinib)是由日本烟草和ToriiPharmaceutical共同研发的一种JAK激酶抑制剂。该药于2020年1月获得日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构(PMDA)的批准，用于治疗特应性皮炎，商品名为Corectim。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“德高替尼”。德高替尼(Delgocitinib)作为一种JAK激酶抑制剂，可以抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK信号通路引起的炎症反应。德高替尼(Delgocitinib)，化学名为(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。国际专利WO2011013785和WO2018117152等揭示了德高替尼及其类似物的制备方法。其基本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈，该德高替尼中间体的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种德高替尼(Delgocitinib)中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈，该德高替尼中间体的化学结构式如下：





2.一种德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺和2-溴-乙酰胺在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺；所述N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺；所述N-(R-2-氯-丙基)-N-(2-乙酰胺)-2-腈基乙酰胺在碳酸铯作用下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷；所述(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-3-甲基-环丁烷与2-溴乙醇在六甲基二硅基胺基锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷；所述(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-甲酰胺-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-环丁烷通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原反应制得德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。


3.根据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(1当量)、2-溴乙酰胺(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)。


4.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或正庚烷；所述溴代反应的温度为0～100℃。


5.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈的制备方法，其特征在于所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-2-氨基乙酰胺(1当量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5当量)和三乙胺(1～3当量)。


6.据权利要求1所述德高替尼中间体(3S...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32