亚胺螺环哌啶类化合物的合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了新型酰亚胺类螺环化合物的设计合成及应用，所述化合物的结构如通式Ι所示：

【技术实现步骤摘要】
亚胺螺环哌啶类化合物的合成及应用
本专利技术属医药领域，具体涉及一种N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物的设计合成及其在抗微生物上的应用。
技术介绍
近年来，侵入性真菌感染发病率及死亡率大幅增加，真菌感染严重威胁着人类健康。目前临床上使用的一些抗真菌药物，由于光谱活性较窄、肾毒副作用较大等缺点，使这些抗真菌药物的应用受到极大的限制，因此，迫切需要开发出光谱、高效、对人体无毒的抗真菌药物。螺环化合物具有刚性结构，结构稳定，在医药、农药、各类材料、不对称催化等方面有重要应用，且在抗真菌、消炎、抗癌、治疗精神病、抗糖尿病等多方面均有生物活性。近年来，螺环类化合物在抗艾滋、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、抗菌等方面的应用均有报道，这类化合物的研究文章可见：Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(19):5410-5414;ACSMed.Chem.Lett.2014,5(5):474-479;Bioorg.Med.Chem..Lett.2014,24(3):737-741;ACSMed.Chem.Lett.2014,5(2):205-209;J.Med.Chem.2013,56(11):4156-4180。酰胺可由胺与羧酸缩合而成，在目前所发现及应用的药物分子（如青霉素，头孢菌素等）中有多种药物均含有酰胺键，在医药研发领域酰胺键有着十分重要的地位。研究表明，在药物分子中引入酰胺基团可以改善药物的生物活性和降低药物毒性等优点，随着对酰胺对分子生物学特征影响的认识不断深入，越来越多的含酰胺药物被合成，这些药物可用于抗癌、抗肿瘤、抗病毒、消炎、抗菌等方面。本专利技术设计合成了新型酰亚胺类螺环化合物。以多氧霉素B和氟康唑为对照，测定了新化合物对几丁质合成酶的抑制作用，并测定了其在抗真菌，抗细菌方面的活性，拓展了该类化合物的应用研究。到目前为止，本专利技术所涉及的新型化合物在抑制几丁质合成酶活性方面和抗菌活性方面都未见报道。
技术实现思路
综上所述，本专利技术的目的在于设计合成一类N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物，从中筛选出几丁质合成酶抑制活性和抗真菌活性较好的化合物，并提供这些化合物简单易行的制备方法及其在制药领域中的应用。本专利技术的具体内容如下：N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物，其特征如结构通式Ι所示：其中R为2-CH3OC6H4-、4-CH3OC6H4-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-FC6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-等，上述物质是分别唯一对应一个结构式的具体化合物，具体地，通式Ⅰ所示的N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物可为下述化合物的任意一种。。上述N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物的合成方法，按如下进行：如Scheme1所示具体地说，上述Scheme1反应条件如下：1）步骤a中，化合物2与CH3CH2Br于溶剂中，在碱性条件下，升温反应，其中，化合物2与溴乙烷摩尔比为1：1~3，优选1:1.3；碱为碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠等，优选氢氧化钠；温度50-90℃，优选60℃，反应时间6-12小时，优选8小时；溶剂为二甲亚砚、N,N-二甲酰胺、二氧六环等，优选N,N-二甲酰胺。2）步骤b中，化合物3与BrCH2CH2Br在溶剂中，碱性条件下，升温反应，其中，化合物3与二溴乙烷摩尔比为1：2~5，优选1:2.2；碱为碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠等，优选氢氧化钠；温度50-90℃，优选80℃，反应时间6-12小时，优选8小时；溶剂为二甲亚砚、N,N-二甲酰胺、二氧六环等，优选N,N-二甲酰胺。3)步骤c中，化合物4与4-哌啶甲酸衍生物在溶剂中，升温反应，其中，化合物4与哌啶甲酸衍生物摩尔比为1：1~2，优选1:2.2；碱为碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠等，优选碳酸钾,加催化量KI或NaI；温度50-90℃，优选70℃，反应时间6-12小时，优选8小时；溶剂为二甲亚砚、N,N-二甲酰胺、二氧六环等，优选N,N-二甲酰胺。本领域普通技术人员均可按上述公开的制备方法制得相应的化合物。上述N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。所述微生物为病原细菌或病原真菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌；白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌等。上述N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物在几丁质酶抑制剂药物中的应用。具体实施方式为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定，但本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。实施例1:2-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3,6,8-四酮的制备在50mL的圆底烧瓶中分别加入2.04g(11mmoL)化合物2，溴乙烷1.68g(15mmol)，三乙胺0.44g(11mmoL)，加入DMF20mL作溶剂，在60℃的条件下加热搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，趁热加入乙酸乙酯搅拌溶解，用稀盐酸调节溶液至酸性，分液得有机层，用乙酸乙酯和石油醚过柱，得白色固体1.22g(5.8mmoL)，收率53%。实施例2:2-(2-溴乙基)-7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3,6,8-四酮的制备在100mL的圆底烧瓶中分别加入5.13g(24.4mmol)化合物3，氢氧化钠1.17g(29.3mmol)，1,2-二溴乙烷7.3g(39mmol)和30mLDMF，在80℃的条件下加热搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，趁热加入水和乙酸乙酯，分液得有机层，用乙酸乙酯和石油醚过柱得到黄色固体4.48g(14mmol)，收率58%。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ4.06–3.89(m,2H),3.61(dd,J=14.2,7.1Hz,2H),3.57(t,J=6.5Hz,2H),3.37–3.24(m,2H),2.84–2.71(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。实施例3:N-(3-溴苯基)-1-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物其特征在于：所述化合物的结构如通式Ι所示：/n

【技术特征摘要】
1.N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物其特征在于：所述化合物的结构如通式Ι所示：

。


2.如权利要求1通式所示的化合物中，取代基R为2-CH3OC6H4-、4-CH3OC6H4-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-FC6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-等。


3.如权利要求1所述N-(2-(7-乙基-1,3,6,8-四氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺类化合物合成方法，如Scheme1所示：



1）步骤a中，化合物2与CH3CH2Br于溶剂中，在碱性条件下，升温反应，其中，化合物2与溴乙烷摩尔比为1：1~3，优选1:1.3；碱为碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠等，优选氢氧化钠；温度50-90℃，优选60℃，反应时间6-12小时，优选8小时；溶剂为二甲亚砚、N,N-二甲酰胺、二氧六环等，优选N,N-二甲酰胺；
2）步骤b中，化合物3与BrCH2CH2Br在溶剂中，碱性条件下，升温反应，其中，化合物3与二溴乙烷摩尔比为1：2~5，优选1:2.2；碱为碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠等，优选氢氧化钠；温度50-90℃，优选80℃，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉庆刚，黄焱容，李百慧，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50