4-1BB激动剂与抗CD20抗体的治疗剂组合制造技术

本发明专利技术涉及采用与结合人CD20的特定抗体组合的包含至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域的4‑1BB激动剂的组合疗法和这些组合疗法用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-1BB激动剂与抗CD20抗体的治疗剂组合专利
本专利技术涉及采用包含至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域的4-1BB(CD137)激动剂,特别是CD19靶向性4-1BBL抗原结合分子,和结合人CD20的特定抗体的组合疗法,这些组合疗法用于治疗癌症的用途和使用该组合疗法的方法。专利技术背景B细胞增殖性病症描述一组异类的恶性,包括白血病和淋巴瘤二者。淋巴瘤自淋巴细胞发生且包括两大类别:霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在美国,B细胞起源的淋巴瘤构成所有非霍奇金淋巴瘤病例的大约80-85％,而且基于起源B细胞中的基因型和表型表达样式,B细胞子集内有可观的异质性。例如,B细胞淋巴瘤子集包括缓慢生长的无痛且不能治愈的疾病,诸如滤泡性淋巴瘤(FL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL),以及更具攻击性的亚型,套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管多种用于治疗B细胞增殖性病症的药剂可得,然而当前需要开发安全且有效的疗法在患者中延长消退和改善治愈率。当前正在调查的一种策略是针对恶性B细胞的T细胞的啮合。为了有效啮合针对恶性B细胞的T细胞,最近开发了两种办法。这两种办法是:1)施用离体改造成识别肿瘤细胞的T细胞(也称作嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法或CAR-T细胞)(Maudeetal.,NEnglJMed(2014)371,1507-1517)；和2)施用活化内源T细胞的药剂,诸如双特异性抗体(OakandBartlett,ExpertOpinInvestigDrugs(2015)24,715-724)。Maude等人的研究中报告了第一种办法的一个例子,其中用经CD19定向嵌合抗原受体慢病毒载体转导的自体T细胞(CTL019CAR-T细胞)治疗30名成人和儿童患者。结果是持续的消退,其基于67％的6个月无事件存活率和78％的总体存活率。然而,所有患者具有细胞因子释放综合征(CRS)(与肿瘤负荷相关),27％的患者具有重度CRS。还注意到高频率的原因未知的中枢神经系统毒性。涉及活化内源T细胞来识别肿瘤靶的第二种办法规避了这种可扩缩性(scalability)障碍,而且还能提供竞争性功效,安全性数据和潜在的长期应答持续时间。在不同CD20+血液学恶性中,这种办法的最好的例子是博纳吐单抗(Blinatumomab),一种CD19CD3靶向性T细胞双特异性分子(Bargouetal.,Science(2008)321,974-977),它最近批准用于具有最低限度残余疾病阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)的患者。由两个单链Fv片段构成(所谓的格式)的这种化合物引导溶胞性T细胞裂解CD19+细胞。博纳吐单抗的主要约束是它的半衰期短(大约2小时),这使得在4-8周里经由泵连续输注成为必要。而且,还频繁观察到严重的CRS和CNS毒性(Klingeretal.,Blood(2012)119(26),6226-6233)。在所有临床试验中接受博纳吐单抗的患者中,在大约50％的患者中发生神经学毒性,而且观察到的毒性的类型在包装插页中有完善定义。TNF受体超家族的一个成员,4-1BB(CD137)最初被鉴定为由通过T细胞活化表达的可诱导分子(KwonandWeissman,ProcNatlAcadSciUSA(1989)86,1963-1967)。后续研究证明许多其它免疫细胞也表达4-1BB,包括NK细胞,B细胞,NKT细胞,单核细胞,嗜中性细胞,肥大细胞,树突细胞(DC)和非造血起源的细胞诸如内皮和平滑肌细胞(VinayandKwon,CellMolImmunol.(2011)8,281-284)。4-1BB在不同细胞类型中的表达大多通过各种刺激性信号,诸如T细胞受体(TCR)或B细胞受体触发,以及经由共刺激性分子或促炎性细胞因子的受体诱导的信号传导而可诱导和驱动(Diehletal.,JImmunol(2002)168,3755-3762；Zhangetal.,JImmunol(2010)184,787-795)。4-1BB配体(4-1BBL或CD137L)在1993年鉴定(Goodwinetal.,EurJImmunol.(1993)23,2631-2641)。已经显示4-1BBL的表达在专职抗原呈递细胞(APC)诸如B细胞,DC和巨噬细胞上受到限制。4-1BBL的可诱导表达对于包括αβ和γδT细胞子集二者在内的T细胞,和内皮细胞是特征性的(ShaoandSchwarz,JLeukocBiol(2011)89,21-29)。经由4-1BB受体(例如通过4-1BBL接合)的共刺激活化T细胞(CD4+和CD8+子集二者)内的多种信号传导级联,强力提升T细胞活化(BartkowiakandCurran,FrontOncol(2015)5,117)。与TCR触发组合,激动性4-1BB特异性抗体增强T细胞增殖,刺激淋巴因子分泌并降低T淋巴细胞对活化诱导的细胞死亡的敏感性(Snelletal.,ImmunolRev(2011)244,197-217)。这种机制作为癌症免疫疗法中的第一个概念证据得到进一步发展。在一种临床前模型中针对4-1BB的激动性抗体在荷瘤小鼠中的施用导致有力的抗肿瘤效果(Meleroetal.,NatureMed(1997)3,682-685)。后来,越来越多的证据指示4-1BB通常只在与其它免疫调控性化合物,化疗试剂,肿瘤特异性疫苗接种或放疗组合施用时展现它作为抗肿瘤药剂的效力(BartkowiakandCurran,FrontOncol(2015)5,117)。TNFR超家族的信号传导需要三聚化配体的交联来与受体啮合,因此需要野生型Fc结合的4-1BB激动性抗体也如此(LiandRavetch,Science(2011)333,1030-1034)。然而,在小鼠中,具有功能性活性Fc域的4-1BB特异性激动性抗体的系统施用导致与肝毒性相关的CD8+T细胞流入(Dubrotetal.,CancerImmunolImmunother(2010)59,1223-1233),这在功能性Fc受体缺失下减弱或显著减轻。在临床中,一种Fc胜任的4-1BB激动性抗体(BMS-663513)(NCT00612664)引起4级肝炎,导致试验终止(SimeoneandAscierto,JImmunotoxicol(2012)9,241-247)。因此,需要有效且更安全的4-1BB激动剂。已经生成了由4-1BB配体的一个细胞外结构域和单链抗体片段(Hornigetal.,JImmunother(2012)35,418-429；Mülleretal.,JImmunother.(2008)31,714-722)或与重链的C端融合的单个4-1BB配体(Zhangetal.,ClinCancerRes(2007)13,2758-2767)构成的融合蛋白。WO2010/010051公开了由彼此连接且与抗体部分融合的三个TNF配体外域组成的融合蛋白的生成。在本专利技术中,由三聚且因而生物学活性的4-1B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.供用于治疗癌症或延迟癌症进展的方法中使用的4-1BB(CD137)激动剂,其中该4-1BB激动剂与抗CD20抗体组合使用且其中该4-1BB激动剂包含至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180313 EP 18161435.51.供用于治疗癌症或延迟癌症进展的方法中使用的4-1BB(CD137)激动剂,其中该4-1BB激动剂与抗CD20抗体组合使用且其中该4-1BB激动剂包含至少一个能够特异性结合肿瘤相关抗原的抗原结合域。


2.权利要求1的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂和该抗CD20抗体伴随施用。


3.权利要求1或2的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂和该抗CD20抗体在单一组合物中一起施用或在两种或更多种不同组合物中分开施用。


4.权利要求1至3任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂包含至少一个能够特异性结合CD19的抗原结合域。


5.权利要求1至4任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂包含三个4-1BBL外域或其片段。


6.权利要求1至5任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂包含三个4-1BBL外域或其片段且其中该4-1BBL外域包含选自由SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7和SEQIDNO:8组成的组的氨基酸序列,特别是SEQIDNO:1或SEQIDNO:5的氨基酸序列。


7.权利要求1至6任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是包含至少一个能够特异性结合CD19的抗原结合域和三个4-1BBL外域或其片段的抗原结合分子,其中该能够特异性结合CD19的抗原结合域包含
(a)重链可变区(VHCD19)和轻链可变区(VLCD19),该重链可变区(VHCD19)包含(i)包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR-H1,(ii)包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR-H2,和(iii)包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的CDR-H3,该轻链可变区(VLCD19)包含(iv)包含SEQIDNO:12的氨基酸序列的CDR-L1,(v)包含SEQIDNO:13的氨基酸序列的CDR-L2,和(vi)包含SEQIDNO:14的氨基酸序列的CDR-L3,或
(b)重链可变区(VHCD19)和轻链可变区(VLCD19),该重链可变区(VHCD19)包含(i)包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的CDR-H1,(ii)包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的CDR-H2,和(iii)包含SEQIDNO:17的氨基酸序列的CDR-H3,该轻链可变区(VLCD19)包含(iv)包含SEQIDNO:18的氨基酸序列的CDR-L1,(v)包含SEQIDNO:19的氨基酸序列的CDR-L2,和(vi)包含SEQIDNO:20的氨基酸序列的CDR-L3。


8.权利要求1至7任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是包含至少一个能够特异性结合CD19的抗原结合域和三个4-1BBL外域或其片段的抗原结合分子,其中该能够特异性结合CD19的抗原结合域包含包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区(VHCD19)和包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区(VLCD19)或其中该能够特异性结合CD19的抗原结合域包含包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区(VHCD19)和包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区(VLCD19)。


9.权利要求1至8任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是包含IgGFc域,具体是IgG1Fc域或IgG4Fc域的抗原结合分子。


10.权利要求1至9任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是包含包含一处或多处降低或消除对Fc受体的结合和/或效应器功能的氨基酸替代的Fc域的抗原结合分子。


11.权利要求1至10任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是包含下述各项的抗原结合分子:
(a)至少一个能够特异性结合CD19的抗原结合域,
(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,
其中该第一多肽包含通过肽接头彼此连接的两个4-1BBL外域或其片段且该第二多肽包含一个4-1BBL外域或其片段。


12.权利要求1至11任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是包含下述各项的抗原结合分子:
(a)至少一个能够特异性结合CD19的Fab域,该能够特异性结合CD19的Fab域包含包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区(VHCD19)和包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区(VLCD19)或包含SEQIDNO:23的氨基酸序列的重链可变区(VHCD19)和包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链可变区(VLCD19),和
(b)通过二硫键彼此连接的第一和第二多肽,
其中该抗原结合分子特征在于该第一多肽包含选自由SEQIDNO:25,SEQIDNO:26,SEQIDNO:27,SEQIDNO:28,SEQIDNO:29,SEQIDNO:30,SEQIDNO:31和SEQIDNO:32组成的组的氨基酸序列且在于该第二多肽包含选自由SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7和SEQIDNO:8组成的组的氨基酸序列。


13.权利要求1至12任一项的供方法中使用的4-1BB激动剂,其中该4-1BB激动剂是选自由下述各项组成的组的抗原结合分子:
a)一种分子,其包含包含SEQIDNO:33的氨基酸序列的第一重链,包含SEQIDNO:34的氨基酸序列的第一轻链,包含SEQIDNO:35的氨基酸序列的第二重链和包含SEQIDNO:36的氨基酸序列的第二轻链；
b)...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·费拉拉·科勒，C·克雷恩，J·山姆，P·乌玛纳，W·徐，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH