Btk抑制剂化合物的单晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺(化合物1)的单晶及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
Btk抑制剂化合物的单晶及其制备方法
本专利技术涉及(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的单晶及其制备方法。专利技术背景国际申请WO2014173289披露了一系列的作为Btk抑制剂的稠合杂环化合物。具体而言，WO2014173289披露了(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(在下文称为化合物1)，化合物1是有效的、特异性的和不可逆的BTK激酶抑制剂。在临床前研究中使用生物化学研究、基于细胞的研究和动物研究生成的数据表明化合物1可能在抑制B-细胞恶性肿瘤中的肿瘤生长中提供显著的益处。由于对于抑制BTK对EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)选择性更大，预期在临床上比依鲁替尼产生更少的副作用。临床前安全评价证实，在大鼠和犬这两者高达28天的单剂量和重复剂量毒性研究中，化合物1在整体耐受性和严重毒性方面比依鲁替尼更安全。此外，与依鲁替尼所观察到的相比，化合物1具有更好的生物利用度，没有积累问题。这些独特的特性保障了在临床研究中进一步评价化合物1。化合物1具有1个手性中心。国际申请WO2018033853公开了化合物1的一种多晶型，并通过其中间体确证了化合物1的绝对构型为S-构型。在上述国际申请中，大量溶剂体系被应用于筛选化合物1的多晶型，其研究结果显示化合物1的结晶态制备是非常困难的，化合物1是不易于结晶的。这给培养化合物1的单晶，以精确表征其晶体结构并确定其绝对构型带来了巨大的挑战。因此，化合物1单晶的获得及结构确认对准确地表征化合物1的结晶态及其绝对构型具有重要意义。专利技术概述本专利技术的专利技术人出人意料地获得了化合物1的单晶。在第一方面，本申请公开了化合物1的一种单晶(亦称为单晶A)，其单晶体属三斜晶系，空间群为P1。其晶胞参数为：α＝77.756(4)°，β＝82.545(4)°，γ＝68.655(3)°；Z＝2,Dc＝1.338g/cm3，F(000)＝500.0，吸收系数μ＝0.722mm-1，可观测点的残差因子R值[I≥2σ(I)]R1＝0.0288,wR2＝0.0786；全部衍衍射点的残差因子R值R1＝0.0293,wR2＝0.0789。在第二方面，本申请公开了化合物1的单晶的制备方法。在第三方面，本申请公开了本申请公开的单晶可用于化合物1的结晶态的表征及其绝对构型的确认。附图简述图1示出化合物1的单晶结构的不对称结构单元示意图。图2示出化合物1的单晶结构中分子的原子热振动椭球图。图3示说明化合物1的单晶结构的单胞结构示意图。专利技术详述本专利技术的专利技术人采用了23种溶剂体系进行化合物1的单晶的培养，并出人意料地获得了化合物1的一种单晶。并且发现，并不是所有的溶剂体系均能够获得化合物1的单晶，并适用于去表征化合物1的绝对构型。在一些实施方案中，本专利技术的化合物1的单晶的结晶数据及晶包参数见表1。表1化合物1的单晶的结晶数据及晶包参数本申请还提供了所述单晶的制备方法。本申请公开的单晶可通过从包含至少一种溶剂的合适溶剂体系中结晶本申请公开的化合物来制备，这可通过自发性析出(蒸发)、冷却和/或添加反溶剂(其中本申请公开的化合物具有相对较低的溶解度)以实现溶剂体系中的过饱和来实现。所述单晶还可通过使用或不使用适于结晶本申请公开的单晶的晶种来实现。在一些实施方案中，本专利技术的单晶的制备方法可以通过将固体化合物1或其粗制晶体溶解在溶剂中并挥发溶剂实现。其中，所述溶剂包括但不限于IPAc、甲苯、MeOH/MTBE(1:10)、MeOH/H2O(1:1)、EtOH/H2O(1:2)、IPA/H2O(2:5)、EtOAc/MTBE(1:1)、EtOAc/n-庚烷(2:1)、IPAc/n-庚烷(8:1)或ACN/H2O(1:2)任意一种，所述溶剂的用量比例为体积比。更进一步地，所述溶剂包括但不限于IPAc、甲苯、MeOH/MTBE(1:10)、EtOH/H2O(1:2)、EtOAc/MTBE(1:1)、EtOAc/n-庚烷(2:1)或IPAc/n-庚烷(8:1)中的任意一种，所述溶剂的用量比例为体积比。再进一步地，所述溶剂为EtOH/H2O(1:2)，所述溶剂的用量比例为体积比。在一些实施方案中，本专利技术的单晶的制备方法通过将反溶剂添加至固体化合物1或其粗制晶型在用于溶解该固体的溶剂中的溶液来实现。其中，所述反溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚(MTBE)，并且用于溶解固体的溶剂包括但不限于IPAc、MIBK、甲苯、MeOH/MTBE(1:9)、IPA/MTBE(2:5)、EtOAc/MTBE(1:1)、ACN/MTBE(1:5)、CHCl3/MTBE(1:3)或丙酮/MTBE(1:2)中的任意一种，所述溶剂的用量比例为体积比。更进一步地，所述溶剂包括但不限于IPAc、MIBK、EtOAc/MTBE(1:1)、ACN/MTBE(1:5)、CHCl3/MTBE(1:3)或丙酮/MTBE(1:2)中的任意一种。在一些实施方案中，本专利技术的单晶的制备方法通过将化合物1或其粗制晶型在溶剂中的溶液置于反溶剂体系中，并允许足够的时间使得有机物蒸发从而与密封反应器中的溶液相互作用来实现，其中所述溶剂包括但不限于IPAc、MIBK、甲苯、MeOH/MTBE(1:9)、IPA/MTBE(2:5)、EtOAc/MTBE(1:1)、ACN/MTBE(1:5)、CHCl3/MTBE(1:3)或丙酮/MTBE(1:2)中的任意一种，所述溶剂的用量比例为体积比，并且所述反溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚(MTBE)。更进一步地，所述溶剂包括但不限于IPAc、MIBK、EtOAc/MTBE(1:1)、ACN/MTBE(1:5)、CHCl3/MTBE(1:3)或丙酮/MTBE(1:2)中的任意一种。在一些实施方案中，所述单晶的制备方法是在室温下操作。其中，室温是温度18℃～25℃。定义除非在本文件中另外具体指定，否则本申请所使用的所有其他技术和科学术语具有本专利技术所属领域的技术人员通常理解的含义。在以下整个说明书和权利要求书中，除非上下文有其他要求，否则术语"包含"及变体诸如"含有"和"包括"，将会被理解为隐含包括所述整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的集合。当本申请使用时，术语"包含"可替换为术语"含有"，或有时在使用时可替换为术语"具有"。缩写ACN乙腈CHCl3氯仿EA乙酸乙酯,EtOAcEtOH乙醇IPA异丙醇IPAc乙酸异丙酯MeOH甲醇MIBK甲基异丁酮MTBE甲基叔丁基醚实施例本专利技术进一步由说明本专利技术的以下实施例进行示例性说明，但是并不受其限制。...

【技术保护点】
1.(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-A]嘧啶-3-甲酰胺的单晶，其特征在于所述单晶属三斜晶系，空间群为P1，其晶胞参数为：

【技术特征摘要】
1.(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-A]嘧啶-3-甲酰胺的单晶，其特征在于所述单晶属三斜晶系，空间群为P1，其晶胞参数为：α＝77.756(4)°，β＝82.545(4)°，γ＝68.655(3)°；Z＝2，Dc＝1.338g/cm3。


2.如权利要求1所述的单晶，其特征在于所述单晶的F(000)＝500.0，吸收系数μ＝0.722mm-1，可观测点的残差因子R值[I≥2σ(I)]R1＝0.0288，wR2＝0.0786；全部衍衍射点的残差因子R值R1＝0.0293，wR2＝0.0789。


3.制备权利要求1-2中任一项的单晶的方法，包括以下步骤：将(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-A]嘧啶-3-甲酰胺溶解在溶剂中，所得溶液放置，析晶，得到晶体，其中，所述溶剂任意地选自IPAc、甲苯、MeOH/MTBE(1∶10)、MeOH/H2O(1∶1)、EtOH/H2O(1∶2)、IPA/H2O(2∶5)、EtOAc/MTBE(1∶1)、EtOAc/n-庚烷(2∶1)、IPAc/n-庚烷(8∶1)或ACN/H2O(1∶2)任意一种，所述溶剂的用量比例为体积比。


4.制备权利要求1-2中任一项的单晶的方法，包括以下步骤：将(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-A]嘧啶-3-甲酰胺溶解在溶剂中，所得溶液放置，析晶，得到晶体，其中，所述溶剂任意地选自IPAc、甲苯、MeOH/MTBE(1∶10)、EtOH/H2O(1∶2)、EtOAc/MTBE(1∶1)、EtOAc/n-庚烷(2∶1)或IPAc/n-庚烷(8∶1)中的任意一种，所述溶剂的用量比例为体积比。


5.制备权利要求1-2中任一项的单晶的方法，包括以下步骤：将(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军涛，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32