一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法。药物共晶以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P2

【技术实现步骤摘要】
一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法
本专利技术涉及一种盐的晶型及制备方法，具体来说，涉及一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法。
技术介绍
溴己新具有较强的黏痰溶解作用，主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特征恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。在国内外，溴己新被广泛用于呼吸道疾病的辅助治疗。在临床应用中，溴己新对慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张等慢性阻塞性肺疾病，有黏痰不易咳出者较适用。尤其当黏痰阻塞小支气管而引起气急、气喘者。溴己新为难溶性药物，新盐型的开发，通常有助于改善难溶性药物的水溶性。目前为止，鲜有关于溴己新的盐的晶型的报道。中国专利公开号为CN103145564A公开了一种盐酸溴己新新晶型及制备方法。而盐酸盐在成盐时所使用的浓盐酸是国家监管的易制毒化学品，并具有强腐蚀性等缺点，对其运输、存储和使用造成了限制。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术需要解决的技术问题是，提供一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法，溶解度与稳定性得到提高，并且克服了盐酸盐采用浓盐酸带来的上述缺点。为解决上述技术问题，本专利技术实施例采用以下技术方案：第一方面，本专利技术实施例的一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，药物共晶以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P21/n空间群，基本结构单元均由一个质子化的带正电的溴己新分子和一个去质子化的带负电的反丁烯二酸分子组成，所述基本结构单元间再通过N-H…O，C-H…O，O-H…O氢键进行组合，形成三维空间结构；其晶体学特征在于，轴长α＝90°，β＝103.994(4)°，γ＝90°，作为优选例，在粉末X射线衍射下，所述晶型在衍射角2θ至少约在为6.75±0.2°、14.62±0.2°、16.65±0.2°、17.63±0.2°、19.43±0.2°、20.27±0.2°、21.34±0.2°、21.94±0.2°、22.61±0.2°、23.25±0.2°、23.62±0.2°、24.18±0.2°、24.55±0.2°、25.02±0.2°、25.66±0.2°、26.40±0.2°、26.83±0.2°、28.24±0.2°、29.07±0.2°处有特征峰。作为优选例，所述晶型在红外谱图中，至少约在3443，3334，2933，2856，2713，1701，1627，1455，1374，1304，1182，977，859，794，691，651cm-1处有特征吸收峰。作为优选例，所述混合溶剂为甲醇和有机溶剂组成的混合溶剂。第二方面，本专利技术实施例还提供一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型的制备方法，包括以下步骤：将溴己新和反丁烯二酸放入甲醇和有机溶剂的混合溶剂中，形成反应物；将所述反应物置于超声波发生器，进行超声处理；然后过滤、静置挥发后，析出无色透明块状晶体；过滤洗涤块状晶体，干燥后制得溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶体，所述晶体具有前述所述的晶型。作为优选例，所述溴己新和反丁烯二酸的摩尔量之比为1:1～2。作为优选例，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或任意组合。作为优选例，所述溴己新与混合溶剂的摩尔体积比为0.1～0.2mmol:6.4～17mL。作为优选例，所述混合溶剂中，甲醇与有机溶剂的体积比为1:4～10。作为优选例，所述超声处理过程中，在环境温度下，超声处理10～30min。与现有技术相比，本专利技术实施例的一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型及制备方法，稳定性与溶解性得到提高，几无引湿性。同时，本实施例采用固体酸反丁烯二酸成盐，没有采用浓盐酸成盐，避免了其强腐蚀性等缺点及其运输、存储和使用中的限制。附图说明图1是本专利技术实施例1所得到的溴己新和反丁烯二酸盐的晶型进行单晶衍射实验得到的空间结构图。图2是本专利技术实施例1所得到的溴己新和反丁烯二酸盐的晶型的X-射线粉末衍射图谱(PXRD)。图3是本专利技术实施例1所得到的溴己新和反丁烯二酸盐的晶型的热失重图谱(TGA)。图4是本专利技术实施例1所得到的溴己新和反丁烯二酸盐的晶型的红外图谱(IR)。具体实施方式下面结合附图，对本专利技术的技术方案进行详细的说明。本专利技术实施例提供一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，药物结晶化合物以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P21/n空间群，基本结构单元均由一个质子化的带正电的溴己新分子和一个去质子化的带负电的反丁烯二酸分子组成，基本结构单元间再通过N-H…O，C-H…O，O-H…O氢键进行组合，形成三维空间结构，晶型的晶体学特征在于，轴长α＝90°，β＝103.994(4)°，γ＝90°，上述晶型形成的晶体的结构式为：上述实施例中，优选的，混合溶剂为甲醇和有机溶剂组成的混合溶剂。上述实施例的溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，在粉末X射线衍射下，所述晶型在衍射角2θ至少约在6.75±0.2°、14.62±0.2°、16.65±0.2°、17.63±0.2°、19.43±0.2°、20.27±0.2°、21.34±0.2°、21.94±0.2°、22.61±0.2°、23.25±0.2°、23.62±0.2°、24.18±0.2°、24.55±0.2°、25.02±0.2°、25.66±0.2°、26.40±0.2°、26.83±0.2°、28.24±0.2°、29.07±0.2°处有特征峰。上述实施例的溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，红外谱图(KBr压片)至少约在3443，3334，2933，2856，2713，1701，1627，1455，1374，1304，1182，977，859，794，691，651cm-1处有特征吸收峰。上述实施例的溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型的制备方法，包括以下步骤：将溴己新和反丁烯二酸放入甲醇和有机溶剂的混合溶剂中。将上述反应物置于超声波发生器，环境温度下(15～25℃)超声处理10～30min。过滤、静置挥发后，析出无色透明块状晶体，过滤洗涤块状晶体，干燥后制得溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶体，即得到本专利技术申请所述晶型。上述实施例中，所述有机溶剂为乙醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或任意组合。作为优选例，所述溴己新和反丁烯二酸的摩尔量之比为1:1～2。作为优选例，所述溴己新与混合溶剂的摩尔体积比为0.1～0.2mmol:6.4～17mL。作为优选例，所述混合溶剂中，甲醇与有机溶剂的体积比为1:4～10。上述实施例的制备过程中，原料用量比例，溶剂组合及用量，外部物理超声场等联合作用下，影响溴己新和反丁烯二酸的分子排列方式，分子相互间作用方式和固体形态，从而促成了溴己新与反丁烯二酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，其特征在于，药物结晶化合物以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P2

【技术特征摘要】
1.一种溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，其特征在于，药物结晶化合物以溴己新作为药物活性成分，以反丁烯二酸为反应物，在混合溶剂中形成盐；所得晶型为单斜晶系P21/n空间群，基本结构单元均由一个质子化的带正电的溴己新分子和一个去质子化的带负电的反丁烯二酸分子组成，所述基本结构单元间再通过N-H…O，C-H…O，O-H…O氢键进行组合，形成三维空间结构；所述晶型的晶体学特征在于，轴长α＝90°，β＝103.994(4)°，γ＝90°，


2.按照权利要求1所述的溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，其特征在于，在粉末X射线衍射下，所述晶型在衍射角2θ至少约在6.75±0.2°、14.62±0.2°、16.65±0.2°、17.63±0.2°、19.43±0.2°、20.27±0.2°、21.34±0.2°、21.94±0.2°、22.61±0.2°、23.25±0.2°、23.62±0.2°、24.18±0.2°、24.55±0.2°、25.02±0.2°、25.66±0.2°、26.40±0.2°、26.83±0.2°、28.24±0.2°、29.07±0.2°处有特征峰。


3.按照权利要求1所述的溴己新和反丁烯二酸形成的盐的晶型，其特征在于，所述晶型在红外谱图中，至少约在3443，3334，2933，2856，2713，1701，1627，1455，1374，1304，1182，977，859，794，691，651cm-1处有特征吸收峰。
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【专利技术属性】
技术研发人员：张亚安，
申请(专利权)人：东南大学成贤学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32