一种度维尼西的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法，其步骤包括：以2‑氯‑6‑甲基‑N‑苯基苯甲酰胺为起始原料，依次经过氧化、环氧化、重排、环合、亚胺化和手性催化下的氢化反应，生成目标化合物度维尼西。该制备方法原料易得，条件温和，安全环保，为度维尼西的工业化生产提供了一条新的途径。

【技术实现步骤摘要】
一种度维尼西的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种抗肿瘤药度维尼西的制备方法。
技术介绍
度维尼西(Duvelisib)是由Verastem公司开发上市的一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。该药于2018年9月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成年患者的药品。商品名为Copitra。度维尼西是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶delta/gamma双靶点抑制剂。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“度维尼西”。度维尼西的化学名为：(S)-3-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮。国际专利WO2011008302A1、WO2011146882A1和WO2012097000A1均报道了度维尼西及其类似物的合成方法。目前的合成思路均是根据目标分子的结构组成，首先合成含有手性胺的母核A，再与含有卤素的侧链发生取代反应制得度维尼西。其合成路线为：由此看出，手性胺母核A的制备是整个度维尼西合成过程中的核心步骤。已公开的文献尽管单元反应的顺序和反应条件有所不同，但基本思路都是以2-氯-3-甲基苯甲酸或其酯和S-丙氨酸衍生物为起始原料，经过一系列缩合、环化以及保护和脱保护反应来制得其中间体A。即由手性丙氨酸的手性源，提供了目标产物的手性中心。具体合成路线为：分析上述中间体A的合成方法，较好地解决了手性来源，但仍然存在反应步骤长和反应条件比较苛刻的问题，势必限制了该产品放大生产，也增加了原料及制造成本。实现高转化率和高手性纯度是度维尼西制备过程的重要技术环节。如何将现代合成的最新技术，结合目标产物的立体化学结构特征，寻找新的可替代的手性引入机制，形成一条经济、环保、绿色和可替代的工艺路线，对于丰富度维尼西的制备技术和该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于采用手性合成技术的发展成果，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的度维尼西(Duvelisib,I)的制备方法，可为度维尼西的制备提供一条新的合成途径。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种度维尼西(I)的制备方法，该方法包括如下步骤：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(II)与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)在氯化亚铁的作用下发生氧化反应生成2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(III)，2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(III)与氯丙酮在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)作用下发生环氧化反应生成2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺(IV)，2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺(IV)在四苯基卟啉合铁三氟甲磺酸盐[Fe(tpp)OTf]作用下发生重排反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)，2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)，3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)与6-氨基-9H-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹酮(VII)，3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VII)在手性催化剂(S)-6,12-双(3,5-二特丁基苯基)-9-亚甲基-9,10-二羟基-8H-二萘[2,1-f:1',2'-h][1,5]二氧代环壬烷和助催化剂二(五氟苯基)硼烷作用下发生氢化反应生成度维尼西(I)。反应路线示意如下：此外，本专利技术还提供如下附属技术方案：所述氧化反应的投料比为2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(II)(1当量)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(1～3当量)和氯化亚铁(0.1～0.5当量)，优选2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(II)(1当量)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(2当量)和氯化亚铁(0.2当量)。所述氧化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选乙腈。所述氧化反应的温度为0～100℃，优选80～85℃。所述环氧化反应的投料比为2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(III)(1当量)、氯丙酮(1～2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(1～2当量)，优选2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(III)(1当量)、氯丙酮(1.2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(1.4当量)。所述环氧化反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。所述环氧化反应的温度为-50～0℃，优选-15～-25℃。所述重排反应的投料比为2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺(IV)(1当量)和四苯基卟啉合铁三氟甲磺酸盐[Fe(tpp)OTf](0.01～0.05当量)，优选2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺(IV)(1当量)和四苯基卟啉合铁三氟甲磺酸盐[Fe(tpp)OTf](0.02当量)。所述重排反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选二氧六环。所述重排反应的温度为50～150℃，优选100～105℃。所述环合反应的投料比为2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)(1当量)和氯化氢(2～4当量)，优选2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)(1当量)和氯化氢(3当量)。所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲苯。所述环合反应的温度为50～150℃，优选95～105℃。所述亚胺化反应的投料比为3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)(1当量)、6-氨基-9H-嘌呤(1～2当量)和对甲苯磺酸(1-3当量)，优选3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)(1当量)、6-氨基-9H-嘌呤(1.2当量)和对甲苯磺酸(2当量)。所述亚胺化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选甲苯。所述亚胺化反应的温度为50～150℃，优选105～115℃。所述氢化反应的投料比为3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VII)(1当量)、手性催化剂(0.05～0.15当量)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法，其中度维尼西的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法，其中度维尼西的化学结构式如下：



其特征在于其制备方法包括如下步骤：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐在氯化亚铁的作用下发生氧化反应生成2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺与氯丙酮在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯作用下发生环氧化反应生成2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺；所述2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺在四苯基卟啉合铁三氟甲磺酸盐作用下发生重排反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-异喹啉-1(2H)-酮；所述3-乙酰基-8-氯-2-苯基-异喹啉-1(2H)-酮与6-氨基-9H-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮；所述3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮在手性催化剂和助催化剂作用下发生氢化反应生成度维尼西。


2.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述氧化反应的投料比为2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(1～3当量)和氯化亚铁(0.1～0.5当量)。


3.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述氧化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或二氧六环；所述氧化反应的温度为0～100℃。


4.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述环氧化反应的投料比为2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、氯丙酮(1～2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(1～2当量)。


5.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于环氧化反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、乙腈、四氢呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32