一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物及其合成方法。该响应性化合物的化学结构如下图所示。本发明专利技术还提供了该类过氧化氢响应性化合物的合成方法：将单羟基化合物和草酰氯在含有缚酸剂的有机溶剂中反应，即得到过氧化氢响应性化合物。该类响应性化合物的合成方法简单，易于规模化合成；且可通过不同方法制备成纳米粒，其辅助化学发光特性具有过氧化氢响应性；当单羟基化合物为小分子药物时，可得到过氧化氢响应性前体药物，用于制备炎症和氧化应激损伤相关疾病及过氧化氢高表达肿瘤防治的纳米药物；该类过氧化氢响应性化合物具有良好的体内安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物及其合成方法
本专利技术涉及过氧化氢响应性材料领域，具体是一种具有辅助化学发光成像和治疗功能的过氧化氢响应性化合物及其合成方法。
技术介绍
当受到生长因子刺激或者免疫刺激时，细胞会产生内源性过氧化氢1。过氧化氢具有亲脂性，易于穿过细胞膜，实现细胞间的扩散，作为细胞中的第二化学信使，在调节细胞增殖、分化和迁移等生理反应中起着重要作用2-3。此外，过氧化氢还参与细胞氧化还原信号传导4，调节机体正常生理功能，同时与诸多疾病的发生发展密切相关，包括血管生成、氧化应激、衰老以及肿瘤等5。在疾病过程中，过氧化氢的表达和活性影响了疾病的病理生理变化，因此，借助过氧化氢响应性材料进行疾病的诊断和治疗的研究越来越受到关注6-11。过氧草酸酯类化学发光系统是一类以二芳基草酸酯、过氧化氢、荧光剂、溶剂为主要组成的化学发光体系12。发光机理为反应生成的中间体将化学能传递给荧光团使之跃迁至激发态，激发态再跃迁到基态发射出一定波长的光13。该发光体系主要应用在两个方面：分析化学中的检测应用和化学冷光源的研制14。过氧草酸酯类化合物是过氧化氢敏感性的小分子物质，当其与过氧化氢反应时，草酸酯键会发生断裂，生成中间及原料分子，中间体能够激发染料发光成像15，利用该响应性可以制备过氧化氢响应性疾病成像诊断材料或过氧化氢响应性药物释放材料16-18，从而应用于炎症、氧化应激损伤和肿瘤相关疾病的治疗19-22。然而，目前可用的过氧草酸酯类化合物水解后产物的体内安全性严重限制了其在疾病成像和治疗中的应用；同时，已有的过氧草酸酯类化合物仅能用于辅助化学发光成像，不具备疾病治疗功能。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术的第一目的在于提供一种过氧化氢响应性化合物，具有辅助化学发光成像和治疗的功能。本专利技术的另一目的是提供所述过氧化氢响应性化合物的合成方法。为了实现上述第一目的，本专利技术采用的技术方案是：一种过氧化氢响应性化合物，其化学结构通式如下其中：为了实现上述第二目的，本专利技术采用的技术方案是：本专利技术提供一种过氧化氢响应性化合物的合成方法，包括以下步骤：将单羟基化合物与缚酸剂在有机溶剂中混合，氮气保护下，在冰浴条件下向溶液中缓慢滴加草酰氯，滴加完后移除冰浴，反应2-12h，待原料反应完全后加入甲醇或乙醇淬灭反应，得到过氧化氢响应性化合物粗产物。为了将上述粗产物进一步纯化得到终产物，本专利技术的合成方法中还包括以下步骤：将所述粗产物用二氯甲烷/水体系萃取3次，收集二氯甲烷中溶液，再用饱和氯化钠水溶液萃取1次，有机相用无水硫酸镁干燥除去多余水分，抽滤，蒸发除去其中二氯甲烷浓缩得到粗产物，用硅胶色谱柱分离提纯，即得到终产物。进一步，所述单羟基化合物选自生育酚，艾地苯醌，喜树碱，齐多夫定，4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，4-羟基苯甲醛，4-甲氧甲基苯酚，4-乙氧甲基苯酚，水杨酸戊酯，(E)-3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯或2,4-二硝基苯酚。进一步，所述缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷。进一步，所述单羟基化合物在有机溶剂中的浓度在0.1mmol/ml到0.4mmol/ml之间。进一步，所述单羟基化合物与草酰氯的摩尔比在1:0.5至1:1之间，所述单羟基化合物与缚酸剂的摩尔比在1:2至1:5之间。本专利技术的技术方案还包括，过氧化氢响应性化合物在制备预治炎症和/或氧化应激损伤相关疾病的药物和/或成像探针中的应用。所述炎症包括变态反应性炎症、非特异性炎症以及感染性炎症；所述的非特异性炎症包括外伤或手术引起的红肿、疼痛；感染性炎症包括细菌、细菌产物或病毒造成的炎症；变态反应性炎症包括腹膜炎、炎性肠病、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝等炎性疾病。所述氧化应激损伤包括急性心脏损伤、急性肺损伤、急/慢性肝损伤、急/慢性肾损伤、急/慢性肠道损伤。其中所述过氧化氢响应性化合物的给药方式包括口服、静脉注射、皮下注射、肌肉注射，以及以上方式的任意组合。结合上述技术方案，本专利技术的有益技术效果在于：(1)所述响应性化合物合成方法简便，选择的化合物为单羟基活性化合物时，反应位点单一，即一个当量的草酰氯结合两个当量单羟基活性化合物，室温反应得到目标化合物，条件温和，易于规模化合成。(2)所述响应性化合物具有显著且敏感的过氧化氢依赖性水解特性。(3)所述响应性化合物可以在生理水平的活性氧存在下水解为对应的原料化合物。(4)所述响应性化合物可通过不同方法制备为过氧化氢响应性纳米粒，其可以有效负载荧光染料，方便得到具有不同自发光波长的发光成像用纳米探针。(5)所述响应性化合物制备的纳米粒，可以有效负载疏水纳米药物，并实现其中负载药物的过氧化氢响应性释放。(6)当选用含羟基药物合成所述响应性化合物时，可以方便地制备过氧化氢响应性前体药物，并采用不同方法制备为过氧化氢响应性前体药物纳米粒，实现对应药物的过氧化氢响应性激活和释放。(7)所述响应性化合物制备的纳米粒具有良好的体内安全性。(8)当所得的响应性化合物为固体时，纯化过程中可使用重结晶除去杂质，避免使用硅胶色谱柱分离提纯，该方法易于实现工业化生产。附图说明图1是生育酚与草酰氯反应得到的具有过氧化氢响应性生育酚化合物在氘代氯仿中的1HNMR图谱，根据谱图确证了其结构正确性。图2是生育酚与草酰氯反应得到的具有过氧化氢响应性生育酚化合物的质谱数据。图3是0.5mM过氧化氢响应性生育酚化合物和0.5mM磺基罗丹明101在不同浓度过氧化氢刺激下发光强度测试；由图可见，随着过氧化氢浓度增大，发光强度增大。图4是0.5mM过氧化氢响应性生育酚化合物和0.5mM1-氯-9,10-二苯乙炔基蒽在不同浓度过氧化氢刺激下发光强度测试，由图可见，随着过氧化氢浓度增大，发光强度增大，具有浓度依赖性。图5是过氧化氢响应性生育酚化合物制备的纳米粒的样品照片、粒径分布图和透射电子显微镜图，其平均粒径为188nm。图6是过氧化氢响应性生育酚化合物包载磺基罗丹明101纳米粒对不同类型活性氧刺激发光响应性测定，由图可见，该纳米粒对过氧化氢具有选择性响应。图7是过氧化氢响应性生育酚化合物包载1-氯-9,10-二苯乙炔基蒽纳米粒对不同浓度过氧化氢发光响应性的孔板成像图，由图可见，纳米粒发光强度随着过氧化氢浓度增大而增大，具有浓度依赖性。图8是过氧化氢响应性生育酚化合物包载1-氯-9,10-二苯乙炔基蒽纳米粒在小鼠腹腔中性粒细胞中的孔板成像图，随中性粒细胞数目的增加，纳米粒发光强度逐渐增强，纳米粒的成像具有中性粒细胞响应性。图9是过氧化氢响应性生育酚化合物包载1-氯-9,10-二苯乙炔基蒽纳米粒在巯基醋酸盐诱导的小鼠腹膜炎中成像功能验证。图10是过氧化氢响应性生育本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物，其特征在于：其化学结构通式如下/n

【技术特征摘要】
1.一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物，其特征在于：其化学结构通式如下



其中：





2.一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将单羟基化合物与缚酸剂在有机溶剂中混合，氮气保护下，在冰浴条件下向溶液中缓慢滴加草酰氯，滴加完后移除冰浴，反应2-12h，待原料反应完全后加入甲醇或乙醇淬灭反应，得到过氧化氢响应性化合物粗产物。


3.根据权利要求2所述一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物的合成方法，其特征在于：还包括将所述粗产物用二氯甲烷/水体系萃取3次，收集二氯甲烷溶液，再用饱和氯化钠水溶液萃取1次，有机相用无水硫酸镁干燥除去多余水分，抽滤，蒸发除去其中二氯甲烷浓缩得到粗产物，用硅胶色谱柱分离提纯，即得到终产物。


4.根据权利要求2或3所述一种用于成像和治疗的过氧化氢响应性化合物的合成方法，其特征在于：所述单羟基化合物选自生育酚，艾地苯醌，喜树碱，齐多夫定，4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，4-羟基苯甲醛，4-甲氧甲基苯酚，4-乙氧甲基苯酚，水杨酸戊酯，(E)-3,5-二甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建祥，闫新豪，郭嘉伟，吴鹏，李兰兰，窦寅，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50