脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术公开了式I‑A和I‑B所示的脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，其用于预防、缓解和/或治疗由于免疫抑制而引起的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利
本专利技术涉及新的脒类和胍类衍生物、其制备方法、及含有该化合物的药物组合物及其医药上的应用。专利技术背景由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，肿瘤细胞又可通过多种途径逃脱机体免疫系统的监视，因此导致肿瘤转移或复发。肿瘤免疫治疗是通过调动机体免疫系统来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力(比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制)，从而控制和杀伤肿瘤细胞。因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的新疗法。IDO是目前进入临床研究阶段的最有潜力的肿瘤免疫治疗的小分子药物靶点之一。1967年Hayaishi小组(Hayaishi O.等人,Science,1969,164,389–396)首次在细胞内发现IDO，它是一种含有亚铁血红素的单体酶，其cDNA编码蛋白由403个氨基酸组成，分子量为45kDa，是催化色氨酸经犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(例如兔、鼠)除肝脏以外的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180319 CN 2018102222673;20180905 CN 201811061764式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物：



R
1选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基和9-10元芳基并杂环基，所述C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

X为NR
11或CHNO
2；

m＝0、1或2；
n＝0或1；
t＝0、1或2；
Q为CH、N、COH、CF、CMe、CNH
2、CNHMe或CNMe
2；

R
2和R
3各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和C
1-C
6羟烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C(O)NH
2、NH
2、NHMe、NMe
2、C
3-C
6环烷基或4-7元杂环基，所述4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基或C
1-C
6羟烷基；或者

R
2和R
3各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和C
1-C
6羟烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C(O)NH
2、NH
2、NHMe、NMe
2或4-7元杂环基，所述4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基或C
1-C
6羟烷基；或者

R
2和R
3相连从而与它们连接的C原子一起形成P环，所述P环选自C
3-C
6环烷基和4-7元杂环基；

R
4和R
5各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6羟烷基和C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、C
1-C
6卤代烷基、CN、CO
2H、-NR
7R
8、C(O)NR
7R
8或-NR
9C(O)R
10；

R
6选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、-CH
2-(C
6-C
14芳基)、-CH
2-(5-14元杂芳基)、C
3-C
7环烷基和3-14元杂环基，所述C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、-CH
2-(C
6-C
14芳基)、-CH
2-(5-14元杂芳基)、C
3-C
7环烷基、3-14元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；或者

R
6选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、-CH
2-(C
6-C
14芳基)、-CH
2-(5-14元杂芳基)、C
3-C
7环烷基和3-14元杂环基，所述C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基、-CH
2-(5-14元杂芳基)、C
3-C
7环烷基、3-14元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；或者

R
5和R
6相连从而与其所连接的N原子一起形成5-14元杂芳基或9-10元芳基并杂环基，所述5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

R
7、R
8和R
9各自独立地选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和4-7元杂环基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、NH
2、NHMe、NMe
2或CO
2H；或者，R
7和R
8相连从而与它们相连的N原子一起形成4-7元杂环基；

R
10选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和4-7元杂环基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、NH
2、NHMe、NMe
2或CO
2H；或者，R
9和R
10相连从而与它们连接的N和C或S原子一起形成4-7元杂环基；

R
11选自氢、OH、CN、-SO
2R
12和-C(O)R
13；

R
12选自C
1-C
6烷基和C
3-C
6环烷基，所述C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、OC
1-C
6烷基、NH
2、NHMe、NMe
2或4-7元杂环基；

R
13选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基和C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基，所述C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6羟烷基、C
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、C
1-C
6卤代烷基、CN、C(O)NH
2、NH
2、NHMe、NMe
2或4-7元杂环基；

条件是：
(1)当m＝1，n＝1且t＝1时，Q不为CH；
(2)当n＝0，m＝1，t＝1，Q为N，X为NR
11，R
11为H，R
4为H，R
5为H且R
6为以上定义的C
6芳基时，R
1不为

(3)当n＝0，m＝2，t＝0，Q为N，X为NR
11，R
11为CN，R
4为H，R
5为H且R
6为以上定义的C
6芳基时，R
1不为
以及

(4)当n＝0，m＝0，t＝2，Q为N，X为NR
11，R
11为CN，R
4为H，R
5为H且R
6为以上定义的C
6芳基时，R
1不为



根据权利要求1所述的式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中：
R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基和9-10元芳基并杂环基，所述C
6-C
14芳基、5-14元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和9-10元芳基并杂环基，所述C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和9-10元芳基并杂环基，所述C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
3烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
3烷氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8。



根据权利要求1或2所述的式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中：
R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和
其中环P′为苯基或5-7元杂芳基，所述苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和5-7元杂芳基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
3烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
3烷氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吡啶并咪唑基，所述苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吡啶并咪唑基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
3烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
3烷氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吡啶并咪唑基，所述苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吡啶并咪唑基可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、CN、甲基、CF
3、CHF
2或甲氧基；

优选地，R
1、R
6各自独立地选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吡啶并咪唑基，所述苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和吡啶并咪唑基可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、甲基、CN或甲氧基。



根据权利要求1至3中任一项所述的式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中：
R
1选自苯基、吡啶基和喹啉基，所述苯基、吡啶基和喹啉基可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、CN或甲氧基；

优选地，R
1选自：



根据权利要求1至4中任一项所述的式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中：
R
6选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、CN或甲氧基；

优选地，R
6选自：



根据权利要求1或2所述的式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中：
R
1选自
其中环P″为5-6元杂环，所述5-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
3烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
3烷氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1为
其中环P″为5-6元杂环，所述5-6元杂环可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、F、Cl、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
3烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
3烷氧基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
3烷基-OC
1-C
3烷基、C
1-C
3羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
1选自
其可任选地被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、CN、甲基、CF
3、CHF
2或甲氧基；

优选地，R
1选自



根据权利要求1所述的式I-A所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或所述化合物的药学可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中：
R
6选自-CH
2-(C
6-C
14芳基)和-CH
2-(5-14元杂芳基)，所述-CH
2-(C
6-C
14芳基)和-CH
2-(5-14元杂芳基)可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)OR
7、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8、-NR
7R
8、-C(O)R
10、-SO
2R
10、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基；此处所述的C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
3-C
6环烷基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基和3-10元杂环基可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、CN、卤素、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6羟烷基、-C(O)R
10、-C(O)OR
7、-SO
2R
10、-C(O)NR
7R
8、-NR
9C(O)R
10、-NR
9SO
2R
10、-SO
2NR
7R
8或-NR
7R
8；

优选地，R
6选自-CH
2-(C
6-C
10芳基)和-CH
2-(5-10元杂芳基)，所述-CH
2-(C
6-C
10芳基)和-CH
2-(5-10元杂芳基)可任选地被一个或多个下列取代基取代：OH、卤素、CN、NO
2、CO
2H、C
1-C
6烷基、C
3-C
6环烷基、C
1-C
6烷氧基、-OC
1-C
6烷基-OC
1-C
6烷基、C
1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：李桂英，韩润丰，游泽金，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51