喹唑啉衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一系列喹唑啉类化合物，尤其是式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其药物组合物以及它们作为Pan‑HER酪氨酸激酶抑制剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹唑啉衍生物及其应用相关申请的引用本申请主张如下优先权：CN201711376757.0，申请日2017-12-19；CN201810225742.2，申请日2018-03-19；CN201810576529.6，申请日2018-06-05。
本专利技术涉及一系列喹唑啉类化合物，尤其是式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其药物组合物以及它们作为Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂的应用。技术背景人类表皮生长因子受体(HER,EGFR)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员，广泛分布于人体各组织细胞膜上，可以调节细胞的增殖，生长，转移和凋亡。其结构由三部分组成：胞外的配体结合区、跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。根据受体的结构差异，可以将HER区分为四种亚型，分别为HER1(EGFR,ErbB-1)、HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)及HER4(ErbB-4)。研究发现，HER在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、头颈部鳞癌、恶性胶质瘤以及前列腺癌等多种肿瘤细胞中均存在过表达或异常激活本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 CN 2017113767570;20180319 CN 201810225742式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，



其中，
T选自N和CR’；
各R
1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基或C
1-3烷氧基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2和CN的取代基所取代；

R
2和R
3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br和I的取代基所取代；

R
4选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3-7元杂环烷基-O-、3-7元杂环烷基-C
1-6烷基-O-、C
3-6环烷基-O-和C
3-6环烷基-C
1-6烷基-O-，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3-7元杂环烷基-O-、3-7元杂环烷-C
1-6烷基-O-、C
3-6环烷基-O-和C
3-6环烷基-C
1-6烷基-O-分别独立地任选被1、2或3个R取代；

R
5和R
6分别独立地选自H、C
1-3烷基和3-7元杂环烷基，所述C
1-3烷基和3-7元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L选自-O-、-NR
a-、-CR
b1R
b2-、-CR
b1R
b2-O-和-CR
b1R
b2-NH-；

R
a为H；

或者R
4与R
a连接形成一个任选被1、2、3或4个R’取代的5-7元杂环烷基；

环A选自苯基和5-10元杂芳基；
环B选自
n选自1、2、3、4和5；

各R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、NR
c1R
c2、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷基-NH-C(＝O)-、C
1-3烷硫基和3-7元杂环烷基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷基-NH-C(＝O)-、C
1-3烷硫基和3-7元杂环烷基任选被1、2或3个R’所取代；

R’各自独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN和C
1-3烷基；

R
b1和R
b2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C
1-3烷基；

R
c1和R
c2分别独立地选自H和C
1-3烷基；

所述5-7元杂环烷基、5-10元杂芳基和3-7元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自N、-O-、-S-、-NH-的杂原子或杂原子团。


根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、
Me、Et、
哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、吗啉基和噁丁环基，所述Me、Et、
哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、吗啉基和噁丁环基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2和C
1-3烷基的取代基所取代。



根据权利要求2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、
Me、Et、



根据权利要求1～3任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R
1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、Me和
所述Me和
任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2和CN的取代基所取代。



根据权利要求4所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，各R
1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、Me、CH
2F、CHF
2、CF
3、



根据权利要求1～3任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新海，魏霞蔚，张丽，于衍新，周凯，胡伯羽，陈兆国，章晖宇，陈曙辉，
申请(专利权)人：南京明德新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32