双酰胺肌节活化化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包含本发明专利技术化合物的药物组合物、用于制造本发明专利技术化合物的方法、及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双酰胺肌节活化化合物及其用途
本专利技术涉及经取代的双酰胺衍生物，尤其涉及选择性调节心脏肌节的化学实体。更具体地，本专利技术涉及作为肌钙蛋白活化剂的经取代的双酰胺衍生物，并且具体涉及所述化合物、药物组合物及治疗心脏病的方法。
技术介绍
“肌节”为存在于心肌及骨骼肌中由相互交错的细丝及粗丝构成的精细组织化细胞结构；其占心脏细胞体积的近60％。粗丝由“肌球蛋白”构成，肌球蛋白为一种负责将化学能(ATP水解)转化为力及定向运动的蛋白质。肌球蛋白及其功能相关的同类称为马达蛋白。细丝由蛋白质复合物构成。“肌动蛋白”(一种丝状聚合物)为这些蛋白质中的一种，其为肌球蛋白在力产生过程中拉动的作用物。与肌动蛋白结合的为一组调节蛋白，亦即“肌钙蛋白复合物”及“原肌球蛋白”，其使得肌动蛋白-肌球蛋白的相互作用依赖于细胞内Ca2+水平的变化。随着每一次心跳，Ca2+水平上升及下降，引发心肌收缩及随后心肌松弛。肌节的每一个组分均有助于其收缩反应。肌球蛋白为所有马达蛋白中研究最广泛的。在人类细胞的十三种不同类型的肌球蛋白中，肌球蛋白II类负责骨骼肌、心肌及平滑肌的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式(I)：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170913 US 62/5578461.一种化合物或其药学上可接受的盐，其是根据式(I)：



其中
Q为或具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的5元杂芳基，其任选地经1或2个选自C1-C6烷基及卤代C1-C6烷基的基团取代；
A为不存在的、氧、N(H)、N(C1-C6烷基)或CR11R11a；
X1为N或CR2；
X2、X3、X4及X5各自独立地选自N及CR3，其限制条件为X1、X2、X3、X4及X5中的0、1或2个为N且其余为CR2或CR3；
R1a选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基及卤素；
R1选自由下列组成的组：氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，任选地经1或2个选自羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代的C3-C7环烷基，羟基C3-C7环烷基，C3-C7环烷基C1-C4烷基，羟基C3-C7环烷基C1-C4烷基，及具有1或2个独立地选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、羟基、卤素及C1-C4烷基的基团取代；
R2选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基及SF5；
或
R1及R2组合形成选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2、-CH2N(H)CH2-及-CH2N(C1-C4烷基)CH2-的二价基团，其各自任选地经C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基取代，且其中-OCH2CH2-或-OCH2-的氧附接至CR2碳；
R3独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基及SF5；
Z1为N或CR5；
Z2为N或CR6；
Z3为N或CR7，其中Z1、Z2及Z3中的0、1或2个可为N；
R4为氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，氰基，苯甲酰基，SO2-R8，或具有选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基经0、1或2个独立地选自由卤素、氧代、C1-C6烷基、C(O)C1-C6烷基及SO2-R8组成的组的基团取代，且其中当R4为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C7环烷基时，其任选地经一或两个独立地选自羟基、氰基、CO2H、CO2C1-C6烷基及C(O)NH2的基团取代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、氨基、单或二C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基或-N(H)C(O)C1-C4烷基，其中各烷基或环烷基任选地经羟基取代；
R6为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或卤素；或
R5及R6与插入的原子组合形成具有1或2个选自N、O及S的环杂原子的5或6元杂芳基；
R7及R8组合形成选自-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-的二价基团；或
R7为氢、C1-C6烷基或SO2C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基、NR8dR8e、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基或苯甲基，其中每个烷基、环烷基或卤代烷基任选地经羟基、CO2H、CO2C1-C6烷基或C(O)NH2取代；或
R8为下式的基团：



其中
p为1或2；
R8a为氢、C1-C6烷基、苯甲基或任选地经C1-C6烷基或卤素取代的苯基；
R8b为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氰基，氨基，N(H)C(O)C1-C6烷基，N(H)C(O)C3-C7环烷基，N(H)C(O)卤代C1-C6烷基，CO2H，C(O)NH2，C(O)NH(C1-C6烷基)，C(O)N(C1-C6烷基)2，C(O)C1-C6烷基，C(O)卤代C1-C6烷基，SO2C1-C6烷基，任选地经卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基取代的苯基，任选地经卤素取代的苯甲基，任选地经卤素取代的苯氧基，具有1或2个选自N、O及S的环杂原子的4至7元杂环烷基，或具有1个选自N、O或S的环杂原子及0、1或2个额外环氮原子的5或6元杂芳基，该杂芳基任选地经1或2个C1-C6烷基取代，且其中该烷氧基任选地经卤素、苯基或经卤素取代的苯基取代；
R8c为氢、卤素、羟基或C1-C6烷基；或
CR8bR8c组合形成螺环3至6元碳环或具有选自N、O及S的环杂原子的4至6元杂环，该螺环任选地经羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
R8d为氢，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C3-C7环烷基，或具有1个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的取代基取代；
R8e为氢或C1-C6烷基；或
NR8dR8e组合形成任选地包含选自N、O及S的额外环杂原子的4至7元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个独立地选自羟基、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及杂芳基的取代基取代，该杂芳基具有5或6个环原子且具有一个选自N、O及S的环杂原子及0或1个额外环氮原子，或
NR8dR8e组合形成5或6元杂芳基，其任选地包含1个选自N、O及S的额外环杂原子；
R9为氢或C1-C6烷基；
R10及R10a各自独立地选自由下列组成的组：氢、卤素及C1-C6烷基；或
R9及R10组合形成选自O、CH2及CH2CH2的二价桥，且R10a为氢；
R11a为氢或卤素；
R12为氢或卤素；
R11选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C6烷基、N(H)C1-C6烷基及N(H)C3-C7环烷基；或
R11及R12组合形成双键；
R13a为氢或C1-C6烷基；
R13为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；
R14为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；或
R13及R14与插入的C及N原子组合形成饱和或部分不饱和的4至7元杂环，该杂环进一步包含0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，该杂环任选地与苯并环或具有3至7个环原子的饱和碳环稠合，或该杂环任选地与具有3至7个环原子的饱和碳环一起形成螺环，且其中该杂环任选地经0、1、2或3个独立地选自由卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、经C1-C4烷基取代的O-C(O)吡啶及卤代C1-C4烷基组成的组的取代基取代；且
R15为氢或卤素；
其限制条件为
(1)当R4为SO2CH3时，则R1、R2或R3中的至少一次出现不为氢，
(2)当R4为卤素、三氟甲基或氰基且R6为氢或卤素时，则R1或R2中的至少一次出现不为氢或R1不为甲基，
(3)当R5为C1-C6烷氧基时，则R4不为氢或卤素，及
(4)当R4为C1-C6烷氧基或C1-C6烷基时，则R2不为氢。


2.如权利要求1所述的化合物，其中Q为


3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
X1为CR2，X2为N或CR3，X3为CR3a，X4为N或CR3且X5为CR3；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自由下列组成的组：氢、卤素、C1-C4烷基、环丙基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及卤代C1-C4烷氧基；且
R3a为卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或SF5。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
X1为CR2；
R2为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
X2为CH或N；
X3为CR3a；
R3a为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C6烷氧基或SF5；
X4为CR3或N；
R3为氢或卤素；且
X5为CH。


5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
X1为CR2；
R2为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
X2及X5各自为CH；
X3为CR3a；
R3a为卤素、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或SF5；
X4为CR3；且
R3为氢或卤素。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列组成的组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基甲基及具有选自N及O的环杂原子的4至6元杂环烷基，该杂环烷基任选地经1或2个选自氧代、卤素及羟基的基团取代，且其中该烷基或环烷基任选地经羟基取代。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为C1-C4烷基、三氟甲基、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基甲基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或氮杂环丁烷基，其中各烷基、环烷基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基任选地经羟基或卤素取代。


8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1为甲基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、二氟甲基、1-羟基环丙基、3-羟基环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基、3-氟氧杂环丁烷基或氧代吡咯烷基。


9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R13及R14各自独立地选自由下列组成的组：C1-C4烷基、C3-C5环烷基及C3-C5环烷基甲基；且
R13a为氢。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R13及R14各自为甲基且R13a为氢。


11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R13a为氢；且R13及R14与插入的C及N原子组合形成饱和或部分不饱和的4至6元杂环，该杂环进一步包含0或1个选自N、O及S的额外环杂原子，其中该杂环任选地与具有3至7个环原子的...

【专利技术属性】
技术研发人员：L阿什克拉夫特，A贝齐奥，J巴特勒，A钱德拉，C闯，SE科利比，M德贝内德托，V迪马萨，R格雷斯法，J马利诺夫斯基，D梅比乌斯，BP摩根，J佩耶特，A罗梅罗，D小圣简，R瓦加斯，J耶奥曼，H张，A成，F冈萨雷斯洛佩斯德图里索，MG约翰逊，
申请(专利权)人：美国安进公司，赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US