含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途技术

涉及一种通式(I)所示的含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，所述化合物具有优秀的药代性质和极为显著的肝靶向性，以及含有它们的药物组合作为CCR拮抗剂尤其是CCR2和/或CCR5拮抗剂在其介导的相关疾病中的用途，包括但不限于非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等疾病治疗中的药物用途，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途
本申请涉及一种通式(I)所示的含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，以及含有它们的药物组合物。所述化合物具有优秀的药代性质和极为显著的肝靶向性，可作为CCR拮抗剂尤其是CCR2和/或CCR5拮抗剂。因此，本申请还涉及所述化合物在预防和/或治疗CCR(尤其是CCR2和/或CCR5)介导的相关疾病中的用途，包括但不限于非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝病(non-alcohol fatty liverdisease，NAFLD)是指过多的脂肪以甘油三酯(脂肪变性)的形式在肝脏中堆积。其定义为首先肝脏影像学或组织学证实存在肝脂肪变性，其次无导致继发性肝脂肪变性的其他因素，例如饮酒、药物、遗传基因异常等。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝癌。NASH的确切致病机制尚未阐本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 CN 2018101048063通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，



其中，R
1选自氢、氘和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被R
2取代；

L
1选自C
1-6亚烷基、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基；

L
2不存在或者选自-NH-、C
2-6亚烷基、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基；所述-NH-、C
2-6亚烷基、C
2-6亚烯基、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基、3-10元亚杂环基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、-C(O)C
1-4烷基、-COOR
3、-N(R
3)
2、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、-CON(R
3)
2和-NR
3CO
2R
3；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR
3、O、P和S(O)
z的环成员；其中y
1、y
2各自独立的选自0，1，2，3或4；z选自0，1或2；

L
3不存在或者选自C
1-6亚烷基、C
2-6亚烯基、C
2-6亚炔基、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基；

R
2选自氢、氘、羟基、氨基、羧基、C
1-6烷氧基、-(C
1-6亚烷氧基)
m1-(C
1-6亚烷氧基)
m2-C
1-6烷基、(C
1-6烷基)
2氨基和含一个或多个N、O或S原子的5-6元杂环基；其中m
1、m
2各自独立的选自0，1，2，3或4；

R
3选自氢、氘、C
1-4烷基和C
3-6环烷基；

A选自任选被取代基取代的4-7元杂环基或者5-10元杂芳环基，所述取代基选自氘、任选地被R
6取代的C
1-6烷基和C
3-6环烷基、卤素、-CN、被卤素取代的C
1-6烷基、C
3-6杂环烷基、C
6-10芳基和C
5-12杂芳基；R
6选自氘、羟基、-CN、C
1-6烷氧基和C
3-6环烷氧基；

n选自0，1或2。


权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，其中R
1选自氢和C
1-4烷基，所述C
1-4烷基任选地被R
2取代；R
2选自羟基、羧基、C
1-6烷氧基、-(C
1-6亚烷氧基)
m1-(C
1-6亚烷氧基)
m2-C
1-6烷基和含一个或多个N、O或S原子的5-6元杂环基；其中m
1、m
2各自独立的选自0，1，2，3或4；

优选地，R
1选自C
1-4烷基，所述C
1-4烷基任选地被R
2取代；R
2选自羟基、C
1-6烷氧基、-(C
1-6亚烷氧基)
m1-(C
1-6亚烷氧基)
m2-C
1-6烷基和含一个或多个N、O或S原子的5-6元杂环基；其中m
1、m
2各自独立的选自0，1或2；

优选地，R
1选自C
1-4烷基，所述C
1-4烷基任选地被R
2取代；R
2选自C
1-4烷氧基、-(C
1-4亚烷氧基)
m1-(C
1-4亚烷氧基)
m2-C
1-4烷基和含一个或多个N、O或S原子的5-6元杂环基；其中m
1、m
2各自独立的选自0，1或2；

优选地，R
1选自C
1-4烷基，所述C
1-4烷基任选地被R
2取代；R
2选自C
1-4烷氧基；

优选地，R
1为



权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，其中L
1选自C
1-6亚烷基、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基和C
5-12亚杂芳基；

优选地，L
1选自C
1-6亚烷基、C
3-7亚环烷基、C
6-8亚芳基和C
5-8亚杂芳基；

优选地，L
1选自C
1-3亚烷基和C
3-5亚环烷基；

优选地，L
1选自-CH
2-或-CH
2-CH
2-。



权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，其中
L
2不存在或者选自-NH-、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基；所述-NH-、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基任选被一个或多个独立选自以下的取代基所取代：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、-C(O)C
1-4烷基、-COOR
3、-N(R
3)
2、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、-CON(R
3)
2和-NR
3CO
2R
3；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR
3、O、P和S(O)
z的环成员；其中y
1、y
2各自独立地选自0，1，2，3或4；z选自0，1或2；

优选地，L
2不存在或者选自-NH-、C
2-6亚烷基、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基；所述-NH-、C
2-6亚烷基、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3卤代烷氧基、-C(O)C
1-4烷基、-COOR
3和-NR
3CO
2R
3；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR
3、O、P和S(O)
z的环成员；其中y
1、y
2各自独立的选自0，1，2，3或4；z选自0，1或2；R
3选自氢、氘、C
1-4烷基和C
3-6环烷基；

优选地，L
2不存在或者选自-NH-、C
2-6亚烷基、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基；所述-NH-、C
2-6亚烷基、C
2-6亚烯基、-(C
1-6亚烷氧基)
y1-(C
1-6亚烷氧基)
y2-、C
3-10亚环烷基、C
6-10亚芳基、C
5-12亚杂芳基和3-10元亚杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：氢、氘、卤素、羟基、氰基、甲基、卤代甲烷基、卤代甲氧基、-C(O)CH
3、-COOR
3和-NR
3CO
2R
3；所述3-10元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR
3、O、P和S(O)
z的环成员；其中y
1、y
2各自独立的选自0，1，2，3或4；z选自0，1或2；R
3选自氢、氘、甲基和环丙烷基；

优选地，L
2不存在或者选自-NH-、C
2-4亚烷基、C
2-3亚烯基、-(C
1-3亚烷氧基)
y1-(C
1-3亚烷氧基)
y2-、C
3-6亚环烷基、C
6-8亚芳基、C
5-8亚杂芳基和3-6元亚杂环基；所述-NH-、C
2-4亚烷基、C
2-3亚烯基、-(C
1-3亚烷氧基)
y1-(C
1-3亚烷氧基)
y2-、C
3-6亚环烷基、C
6-8亚芳基、C
5-8亚杂芳基和3-6元亚杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基所取代：氢、氘、卤素、羟基、氰基、甲基、卤代甲烷基、卤代甲氧基、-C(O)CH
3、-COOR
3和-NR
3CO
2R
3；所述3-6元亚杂环基含有一个或多个选自N、NR
3、O、P和S(O)
z的环成员；其中y
1、y
2各自独立的选自0，1，2，3或4；z选自0，1或2；R
3选自氢、氘、甲基和环丙烷基；

优选地，L
2不存在或者选自-NH-、-N(CH
3)-、-C(CH
3)
2-、-CH＝CH-、-(C
1-3亚烷氧基)
y1-(C
1-3亚烷氧基)
y2-、C
3-6亚环烷基、C
6-8亚芳基、C
5-8亚杂芳基和3-6元亚杂环基，其中y
1、y
2各自独立的选自0，1或2；

优选地，L
2不存在或者选自-NH-、-N(CH
3)-、和-C(CH
3)
2-。



权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，其中L
3不存在或者选自C
1-3亚烷基、C
2-3亚烯基、C
2-3亚炔基、C
3-6亚环烷基、C
6-8亚芳基、C
5-8亚杂芳基和3-7元亚杂环基；

优选地，L
3不存在或者选自C
1-6亚烷基和C
2-6亚烯基；

优选地，L
3不存在或者选自-C(CH
3)
2-、-CH
2-和-CH＝CH-；

优选地，L
3不存在或者为-CH
2-。



权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药，或它们的任意晶型、代谢物，以及它们的混合物，其中A选自4-7元杂环基或者5-10元杂芳环基
优选地，A选自4-7元含氮杂环或者5-10元含氮杂芳环；
优选地，A选自任选被取代基取代的4-7元含氮杂环基或者5-10元含氮杂芳环基，所述取代基选自氢、氘、任选地被R
6取代的C
1-6烷基和C
3-6环烷基、卤素、-CN、被卤素取代的C
1-6烷基、C
3-6杂环烷基、C
6-10芳基和C
5-12杂芳基；R
6选自氘、羟基、-CN、C
1-6烷氧基和C
3-6环烷氧基；

优选地，A选自5或6元含氮杂芳环基；
优选地，A选自任选被取代基取代的5或6元含氮杂芳环基，所述取代基选自氘、任选地被R
6取代的C
1-6烷基和C
3-6环烷基、卤素、-CN、被卤素取代的C
1-6烷基、C
3-6杂环烷基、C
6-10芳基和C
5-12杂芳基；R
6选自氘、羟基、-CN、C
1-6烷氧基和C
3-6环烷氧基；

优选地，A为5元含氮杂芳环基；
优选地，A为任选被取代基取代的5元含氮杂芳环基，所述取代基选自氘、任选地被R
6取代的C
1-6烷基和C
3-6环烷基、卤素、-CN、卤代的C
1-6烷基、C
3-6杂环烷基、C
6-10芳基和C
5-12杂芳基；R
6选自氘、羟基、-CN、C
1-6烷氧基和C
3-6环烷氧基；

优选地，A为被取代基取代的5元含氮杂芳环基，所述取代基为C
1-6烷基(例如丙基)；

优选地，A为
其中R
4选自氢、氘或任选地被R
6所取代的C
1-6烷基和C
3-6环烷基，R
6选自氘、羟基、-CN、C
1-4烷氧基和C
3-6环烷氧基，R
5选自氢、氘、卤素、-CN、C
1-6烷基、卤代的C
1-6烷基、C
1-6亚烷基-CN、C
1-6亚烷基-OH、C
1-6亚烷基-C
1-6烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6杂环烷基、C
6-10芳基和C
5-12杂芳基，X选自N和C-R
5，各R
5相同或不同。

【专利技术属性】
技术研发人员：宋帅，田强，吴勇勇，赵明亮，王超磊，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51