【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过调节细胞活化状态改变体内免疫细胞的炎症状态相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月18日提交的临时专利申请序列号62/618,908的优先权权益，所述临时专利申请特此以引用的方式整体并入，如同在本文中完整阐述一样。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且特此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是18-073-WO-PCTSequenceListing_ST25.txt。文本文件是145KB，于2019年1月14日创建，并且经由EFS-Web以电子方式提交。
本公开提供了调节体内免疫细胞的活化状态的系统和方法。所述系统和方法可用于将支持癌症生长和转移的免疫抑制性巨噬细胞转化为高度活化的杀肿瘤性巨噬细胞。专利技术背景许多不利的生理疾患都与免疫系统活化(例如自身免疫性病症)或免疫系统抑制(例如癌症)相关。例如，巨噬细胞是大量浸润癌性组织的关键免疫效应细胞。然而，在肿瘤微环境内，巨噬细胞经历从活化的杀肿瘤状态到实际上促进肿瘤生长和转移的免疫抑制表型的转变。Pollard,NatRevCancer4,71-78(2004)；Mantovani等人,NatRevClinOncol(2017)。认识到肿瘤微环境内免疫抑制的巨噬细胞促进癌症生长和转移，因此已经投入了很多精力来开发靶向免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的疗法。用于解决TAM的许多努力一直集中于杀伤TAM以减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。然而，通过这种方法，在肿瘤环境中，TAM...
【技术保护点】
1.一种改变体内肿瘤内的巨噬细胞的活化状态的方法，所述方法包括：/n在肿瘤部位施用包含聚(β)-氨基酯核心和聚谷氨酸包衣的纳米颗粒，所述纳米颗粒具有体外转录的编码(i)一种或多种干扰素调控因子(IRF)和(ii)包封在所述核心内的IKKβ的mRNA，并且其中所述巨噬细胞的所述活化状态从失活状态改变为活化的状态。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180118 US 62/618,9081.一种改变体内肿瘤内的巨噬细胞的活化状态的方法，所述方法包括：
在肿瘤部位施用包含聚(β)-氨基酯核心和聚谷氨酸包衣的纳米颗粒，所述纳米颗粒具有体外转录的编码(i)一种或多种干扰素调控因子(IRF)和(ii)包封在所述核心内的IKKβ的mRNA，并且其中所述巨噬细胞的所述活化状态从失活状态改变为活化的状态。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤是卵巢癌肿瘤、成胶质细胞瘤肿瘤或转移性肺癌肿瘤。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF选自IRF5、IRF1、IRF3、IRF7和IRF8。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述纳米颗粒还包含连接至所述包衣的靶向配体。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述靶向配体是二-甘露糖。
6.一种改变体内免疫细胞的活化状态的方法，所述方法包括：
施用包含编码一种或多种干扰素调控因子(IRF)的核苷酸的纳米颗粒，从而改变体内免疫细胞的所述活化状态。
7.如权利要求7所述的方法，其中所述免疫细胞是巨噬细胞、调控性T细胞(TREG)、骨髓来源的抑制细胞(MDSC)、调控性树突细胞(DCreg)、嗜中性粒细胞、T辅助17细胞(Th17)、调控性B细胞(Breg)和/或间充质基质细胞(MSC)。
8.如权利要求7或8所述的方法，其中所述纳米颗粒包含带正电荷的核心、聚(β)-氨基酯核心、星形聚合物、聚谷氨酸包衣、透明质酸包衣、带中性电荷的包衣和/或脂质体纳米颗粒。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述纳米颗粒<130nm。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述核苷酸包含体外转录的mRNA。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述核苷酸被包封在核心内。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF缺乏功能性自抑制结构域。
13.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF缺乏功能性核输出信号(NES)。
14.如权利要求7所述的方法，其中所述施用是局部施用。
15.如权利要求15所述的方法，其中所述局部施用是腹膜内或颅内施用。
16.如权利要求7所述的方法，其中所述施用是全身性施用。
17.如权利要求7所述的方法，其中所述纳米颗粒还包含靶向配体。
18.如权利要求18所述的方法，其中所述靶向配体连接至包衣。
19.如权利要求7所述的方法，其中将所述活化状态从失活状态改变为活化的状态。
20.如权利要求7所述的方法，其中所述免疫细胞包括巨噬细胞。
21.如权利要求21所述的方法，其中所述巨噬细胞在肿瘤内。
22.如权利要求22所述的方法，其中所述肿瘤是卵巢癌肿瘤、成胶质细胞瘤肿瘤或转移性肺癌肿瘤。
23.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF选自IRF1、IRF3、IRF5、IRF7、IRF8和/或IRF7和IRF3的融合体。
24.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF选自与SEQIDNO:1-17具有>90％、>95％或大于98％同一性的序列。
25.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF是选自SEQIDNO:1-7的IRF5。
26.如权利要求26所述的方法，其中IRF5是具有选自S156D、S158D和T160D的一个或多个突变的SEQIDNO:1或SEQIDNO:3。
27.如权利要求26所述的方法，其中IRF5是具有选自T10D、S158D、S309D、S317D、S451D和S462D的一个或多个突变的SEQIDNO:2。
28.如权利要求26所述的方法，其中IRF5是具有选自S425D、S427D、S430D和S436D的一个或多个突变的SEQIDNO:4。
29.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF是选自SEQIDNO:8和12的IRF1。
30.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF是选自SEQIDNO:11、16和17的IRF8。
31.如权利要求31所述的方法，其中IRF8是具有K310R突变的SEQIDNO:11。
32.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF包含IRF7/IRF3融合蛋白，所述IRF7/IRF3融合蛋白包含N-末端IRF7DNA结合结构域(DBD)和组成型活性结构域(CAD)以及C-末端IRF3NES(核输出信号)和缔合结构域。
33.如权利要求33所述的方法，其中所述IRF7/IRF3融合蛋白还包含模拟所述IRF3缔合结构域中的磷酸化的突变。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述IRF7/IRF3融合蛋白列于SEQIDNO:15中。
35.如权利要求7所述的方法，其中所述纳米颗粒还包含编码IKKβ的核苷酸。
36.如权利要求36所述的方法，其中所述编码的IKKβ选自与SEQIDNO:18-22具有>90％、>95％或大于98％同一性的序列。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述编码的IKKβ选自SEQIDNO:18-22。
38.如权利要求7所述的方法，其中所述核苷酸包含选自SEQIDNO:23-44的序列。
39.如权利要求18所述的方法，其中所述靶向配体结合CD206、CD163或CD23。
40.如权利要求18所述的方法，其中所述靶向配体是二-甘露糖。
41.如权利要求36所述的方法，其中将所述编码一种或多种IRF和IKKβ的核苷酸包封在同一纳米颗粒中。
42.如权利要求36所述的方法，其中将所述编码一种或多种IRF和IKKβ的核苷酸包封在不同的纳米颗粒中。
43.如权利要求7所述的方法，其中将所述活化状态从活化的状态改变为失活状态。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述免疫细胞包括巨噬细胞。
45.如权利要求7所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF是IRF4。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述纳米颗粒还包含编码糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链(GILZ)的核苷酸。
47.如权利要求18所述的方法，其中所述靶向配体结合CD38、G蛋白偶联受体18(Gpr18)、甲酰基肽受体2(Fpr2)、CD64或CD68。
48.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括使所述受试者内肿瘤中的肿瘤相关巨噬细胞的活化状态从失活改变为活化的，从而治疗所述有需要的受试者的癌症。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述肿瘤是卵巢癌肿瘤、成胶质细胞瘤肿瘤或转移性肺癌肿瘤。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述改变在施用治疗有效量的纳米颗粒之后，所述纳米颗粒包含编码一种或多种转录因子的核苷酸，所述一种或多种转录因子将肿瘤相关巨噬细胞的所述活化状态从失活改变为活化的。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述纳米颗粒包含带正电荷的核心、聚(β)-氨基酯核心、星形聚合物、聚谷氨酸包衣、透明质酸包衣、带中性电荷的包衣和/或脂质体纳米颗粒。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述纳米颗粒<130nm。
53.如权利要求50所述的方法，其中所述核苷酸包含体外转录的mRNA。
54.如权利要求50所述的方法，其中所述核苷酸被包封在核心内。
55.如权利要求50所述的方法，其中所述施用是局部施用。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述局部施用是腹膜内或颅内施用。
57.如权利要求50所述的方法，其中所述施用是全身性施用。
58.如权利要求50所述的方法，其中所述编码的一种或多种转录因子包括一种或多种干扰素调控因子(IRF)。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF缺乏功能性自抑制结构域。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF缺乏功能性核输出信号(NES)。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF选自IRF1、IRF3、IRF5、IRF7、IRF8和/或IRF7和IRF3的融合体。
62.如权利要求58所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF选自与SEQIDNO:1-17具有>90％、>95％或大于98％同一性的序列。
63.如权利要求58所述的方法，其中所述编码的一种或多种IRF是选自SEQIDNO:1-7的IRF5。
64.如权利要求63所述的方法，其中IRF5是SEQIDNO:1。
65.如权利要求63所述的方法，其中IRF5是具有选自S156D、S158D和T160D的一个或多个突变的SEQIDNO:1或SEQIDNO:3。
66.如权利要求63所述的方法，其中IRF5是具有选自T10D、S158D、S309D、S317D、S451D和S462D的一个或多个突变的SEQIDNO:2。
67.如权利要求63所述的方法，其中IRF5是具有选自S425D、S427D、S430D和S436D的一个或多个突变的SEQIDNO:4。
68.如权利要求5...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯特凡，
申请(专利权)人：弗莱德哈钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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