基于羊毛硫氨酸合成酶C样2的治疗剂制造技术

本发明专利技术提供靶向羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2路径的化合物。所述化合物可以用于治疗多种病状，包括传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
基于羊毛硫氨酸合成酶C样2的治疗剂本申请是申请号为201580070262.8，申请日为2015年3月19日，专利技术名称为“基于羊毛硫氨酸合成酶C样2的治疗剂”的分案申请。相关申请的交叉参考本申请依据35USC§119(e)要求2014年10月24日提交的美国临时专利申请62/068,322和2015年1月8日提交的美国临时专利申请62/101,164的优先权，其中的每一个的全部都以引入的方式并入本文中。关于联邦赞助的研究的声明本专利技术是在美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予BioTherapeuticsInc.的SBIR拨款号1R43DK097940-01A1和STTR拨款号1R41DK099027-01A1下部分地由美国政府支持进行的。美国政府具有本专利技术中的某些权利。
本专利技术涉及对疾病和病症进行医学治疗的领域。更具体来说，本专利技术涉及治疗和预防尤其以下疾病的生物活性化合物类别：发炎性和免疫介导疾病，如发炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症和1型糖尿病，以及慢性发炎性疾病和病症，如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量异常、前驱糖尿病、2型糖尿病和肥胖相关炎症。
技术介绍
羊毛硫氨酸C样蛋白质2(LANCL2)(也称为“羊毛硫氨酸合成酶C样蛋白质2”或“羊毛硫氨酸合成酶组分C样蛋白质2”是所表达免疫细胞、胃肠道、神经元、睾丸和胰脏的信号传导路径蛋白质[1]。使LANCL2路径活化增加胰岛素敏感性并且减少与各种自身免疫、发炎性和代谢病状相关联的炎症。小鼠中体内和体外测试的结果展示，与对照组相比，使用靶向此路径的化合物在葡萄糖耐量测试中降低葡萄糖水平2倍并且提供与处方(英格兰布伦特福德的葛兰素史克公司(GlaxoSmithKlineplc,Brentford,England))，是有效治疗但具有显著副作用。靶向LANCL2路径还使肠道炎症减少90％，并且使病变数量相应减少4倍。所述路径的此测试和其它验证的结果出版于12篇同行审查的在职文章中[2-13]。在自身免疫相关炎症的类别内，目前存在自身免疫性病症全球大流行，如发炎性肠病(IBD)、全身性狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、牛皮癣、多发性硬化症。还存在慢性代谢发炎性疾病大流行，包括代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病、心血管疾病和2型糖尿病。目前的治疗是适度有效的，但昂贵并且具有严重副作用。对自身免疫性疾病最有效的治疗(如抗TNF抗体)的投药途径是经由IV或皮下注射，因而要求访问诊所/手术和频繁监测。LANCL2的独特作用模式提供与抗TNF抗体同样有效但不具有副作用和高成本的口服投与的治疗剂。鉴于发炎性和自身免疫性疾病整体的流行性，LANCL2路径具有显著影响数百万患者的潜能。脱落酸(“ABA”)是在原始筛选过程中发现的结合于LANCL2的一种天然化合物。在合成有机化学领域中描述大量化合物。各种化合物由以下参考文献提供：Diana等人的WO1997/036866、Sun等人的WO2006/053109、Kim等人的WO2006/080821、Nunes等人的WO2007/019417、Singh等人的WO2009/067600和WO2009/067621、Adams等人的WO2008/079277、Urasoe等人的JP2008/056615、Stoessel等人的WO2011/066898、Bassaganya-Riera等人的US2013/0142825以及Bassaganya-Riera等人的美国专利7,741,367。已知描述于这些参考文献中的化合物中的一些使LANCL2路径活化，而另一些不使之活化。需要研发LANCL2路径的新颖配位体以允许治疗针对个别疾病进行特异性定制并潜在地使其功效达到最大。本申请因此描述一系列化合物类别，其已经通过新颖医药化学方法研发，并使用计算机模拟、体外和体内技术筛选以使其结合于LANCL2蛋白质的能力达到最大并且因此在各种疾病病状中实现有益反应，所述疾病病状包括(但不限于)自身免疫、慢性发炎性、代谢和传染性疾病。
技术实现思路
本专利技术提供包含式Z-Y-Q-Y'-Z'的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：Z是：Y是：Q是哌嗪-1,4-二基；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,5-二基；2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,5-二基；1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二基；苯-1,4-二胺-N1,N4-二基；乙烷-1,2-二胺-N1,N2-二基；N1,N2-二烷基乙烷-1,2-二胺-N1,N2-二基；丙烷-1,3-二胺-N1,N3-二基；N1,N3-二烷基丙烷-1,3-二胺-N1,N3-二基；1,4-二氨基蒽-9,10-二酮-1,4-二基；C6芳烃-1,4-二胺-N1,N4-二基，其中所述芳烃在2、3、5或6位被一个到四个取代基取代，并且其中所述取代基独立地选自由以下组成的群组：-C(O)O(C1到C6)烷基、OH、O(C1到C6)烷基、(C1到C6)烷基、CF3、F、Cl和Br；或被取代的哌嗪-1,4-二基，其中所述哌嗪在2、3、5或6位被一个到八个取代基取代，并且其中所述取代基独立地选自由以下组成的群组：(C1到C6)烷基、芳基、芳基(C1到C6)烷基、C(O)OH和C(O)O(C1到C6)烷基；Y'是：或单键；并且Z'是：或R5；其中：仅在Z'是R5时，Y'是单键；A1和A1'各自独立地是N、N(C1到C6)烷基、O、S或CR6；A2和A2'各自独立地是N或CR7；A3和A3'各自独立地是NR8、O或S；A4和A4'各自独立地是N或CR9；A5和A5'各自独立地是N或CR10；A6和A6'各自独立地是N或CR11；R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自由以下组成的群组：氢；烷基；卤基；三氟甲基；二烷基氨基，其中每一烷基独立地加以选择；-NH2；烷基氨基；芳基烷基；杂芳基烷基；杂环烷基；被取代的杂环烷基，其被1到2个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：-C(O)OH、-C(O)O(C1到C6)烷基、(C1到C6)烷基、-CF3、F、Cl和Br；以及被取代的杂芳基烷基；其中所述被取代的杂芳基烷基被1到3个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：-NH2；-NH(C1到C6)烷基；-N((C1到C6)烷基)2，其中每一烷基独立地加以选择；烷基；卤基；芳基；被取代的芳基，其被1到3个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：-SO2R12、-OR13、-卤基、-CN、-CF3、氨基烷基-、-S(O)R14和烷基；杂环烷基；杂芳基；被取代的芳基，其被1到3个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷基、-CF3、F、Cl和Br；烷基氨基-；杂环烷基-烷基-氨基-；烷基氨基烷基氨基-；-NHC(O)OR15；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式A-B-C的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：/nA是：/n

【技术特征摘要】
20141024 US 62/068,322;20150108 US 62/101,1641.具有式A-B-C的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：
A是：



B是：



C是：



A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13和A14各自独立地选自CH、CR18和N；
A15、A16、A17、A18、A19和A20各自独立地选自CH、CR19、N、NR20、O和S，其限制条件为A15、A16和A17中的仅一个是NR20、O或S，并且A18、A19和A20中的仅一个是NR20、O或S；
R18和R19各自独立地选自C1-C6烷基；C1-C6二烷基氨基，其中每一C1-C6烷基独立地加以选择；-NH2；烷基氨基；杂环烷基；以及被取代的杂环烷基，其中所述被取代的杂环烷基被一个到两个独立地选自由-C(O)O(C1-C6烷基)和C1-C6烷基组成的群组的取代基取代；并且
R20是C1-C6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13和A14各自独立地选自CH和N；
A15、A16、A17、A18、A19和A20各自独立地选自CH、N、O和S，其限制条件为A15、A16和A17中的仅一个是O或S，并且A18、A19和A20中的仅一个是O或S。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中B是：





4.根据权利要求3所述的化合物，其中C是：





5.根据权利要求4所述的化合物，其中A12和A...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·巴桑甘亚·里尔拉，A·卡尔博巴里奥斯，R·甘朵尔，J·D·库珀，R·霍特西利亚斯，
申请(专利权)人：朗多生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US