一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和4‑羟基喹啉‑2‑酮以及催化剂分别加入到反应溶剂中混合均匀，然后经加热回流反应即可制备得到吡喃并喹啉衍生物，所述催化剂采用磁性纳米材料催化剂，其结构式为：

【技术实现步骤摘要】
一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种含有-NH2的磁性纳米材料催化制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法。
技术介绍
吡喃并喹啉衍生物是许多天然产物的结构单元，具有广泛的生物活性和药理活性，如抗血小板凝聚、抗细胞毒素、抗真菌、抗雌性激素紊乱、抗高血压、抗糖尿病等。另外，它们还可以用作杀虫剂、抗菌杀菌剂、解热剂、止痛剂、抗组胺剂等。因此，吡喃并喹啉衍生物的制备引起了药物合成工作者的广泛关注。作为吡喃并喹啉衍生物中的一种，2-氨基-4-芳基吡喃并喹啉衍生物的制备目前主要有两种方法。第一种方式是采用两种原料进行制备，比如王香善等以芳亚甲基丙二腈和4-羟基喹啉-2-酮作为反应原料，在乙醇中以六氢吡啶作为催化剂，可以在80℃条件下制备一系列的2-氨基-3-氰基-4-芳基-5，6-二氢-4H-吡喃并[3，2-c]喹啉-5-酮衍生物，整个制备过程反应条件温和，产率较高(芳亚甲基丙二腈和4-羟基喹啉-2-酮反应的研究[J]，有机化学，2004，24(12)：1595～1597)。再比如该课题组以方亚甲基丙二腈或2-氰基-3-芳基丙烯酸酯和4-羟基喹啉-2-酮为原料，水为溶剂，三乙基苄基氯化铵为催化剂，可以制备出一系列的2-氨基-4-芳基-5，6-二氢-4H-吡喃并[3，2-c]喹啉-5-酮衍生物(水相中2-氨基-4-芳基-5，6-二氢化-4H-吡喃并[3，2-c]喹啉-5-酮衍生物[J]，有机化学，2006，26(2)：228～232)。第二种方式是采用三组分一锅法进行制备。比如王香善课题组以芳香醛、氰基乙酸酯和4-羟基喹啉-2-酮为反应原料，KF-Al2O3为催化剂，在乙醇中可以一锅法制备出一系列的2-氨基-4-芳基-5，6-二氢-4H-吡喃[3，2-c]喹啉-5-酮-3-羧酸酯衍生物，整个制备过程具有反应条件温和、容易操作和产物收率高等优点(KF-alumina催化下2-氨基-4-芳基-5，6-二氢-4H-吡喃[3，2-c]喹啉-5-酮-3-羧酸酯衍生物的一步合成[J]，有机化学，2005，25(5)：579～582)。再比如国外的SenniappanThamaraiSelvi等以4-羟基喹啉-2(1H)-酮、芳香醛和氰基乙酸乙酯作为反应原料，三乙胺作为催化剂，在微波辅助下可以制备出2-氨基-3-乙酸基-4-苯并吡喃[3，2-c]喹啉-5(6H)-酮衍生物(Microwavesolvent-freeconditionsynthesisandpharmacologicalevaluationofpyrano[3，2-c]quinolines[J]，MedicinalChemistryResearch，2012，21：2902～2910)。但是上述制备方法在工业化大规模应用过程中会产生很多缺点，比如催化剂和反应溶剂均不能循环使用，产生的大量废液会污染环境；制备过程操作比较复杂，耗时较长；产物的提纯需要有重结晶或柱层析等操作，费时费力费钱，环保性较差；反应原料利用率低，原子经济性较差。
技术实现思路
1.要解决的问题本专利技术的目的在于克服现有医药中间体吡喃并喹啉衍生物制备方法存在的催化剂催化效率及反应原料利用率相对较低、催化剂和反应溶剂均不能循环使用、易污染环境等的不足，而提供了一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法。采用本专利技术的技术方案可有效解决上述问题，反应原料的利用率及产物产率较高，且催化体系可循环使用，降低了对环境的污染，产物提纯过程简单。2.技术方案为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：本专利技术的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮以及催化剂分别加入到反应溶剂中混合均匀，然后经加热回流反应即可制备得到吡喃并喹啉衍生物，所述催化剂采用磁性纳米材料催化剂，其结构式为：其化学反应式为：其中，所述芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮的物质的量之比为1：1～1.5：1，磁性纳米材料催化剂以克计的质量是所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的6～14％，所述混合溶剂为甲醇、二甲基乙酰胺和蒸馏水组成的溶液，其中甲醇-二甲基乙酰胺-水的体积比为(1～5)：1：(1～2)，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的5～9倍。具体的，本专利技术包括以下步骤：(1)首先在一个带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入混合溶剂，然后加入芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮，室温搅拌，混合均匀，最后加入磁性纳米材料催化剂；(2)加热至混合溶剂回流(溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度至原料点消失(TLC检测)，反应结束(回流反应时间为84～102min)，关闭搅拌；(3)立即用磁铁将磁性纳米材料催化剂吸附出来，实现催化剂与反应体系的分离；(4)吸附出催化剂的剩余反应液冷却至室温，析出的固体碾碎、静置8h，进行抽滤；(5)抽滤的滤渣用体积比为95％的乙醇水溶液洗涤三次，85-88℃下真空干燥10-12h得到吡喃并喹啉衍生物；(6)将吸附出的催化剂放入到抽滤后的滤液中，加入反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮，按照上述步骤进行下一轮反应。所述芳香醛为苯甲醛、邻氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛中的任意一种。所述活泼亚甲基化合物为丙二腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯中的任意一种。本专利技术所用的磁性纳米材料催化剂的制备方法参见相关文献(PolyvinylaminecoatedFe3O4@SiO2magneticmicrospheresforKnoevenagelcondensation[J]，ChineseJournalofCatalysis，2014，35：21～27)。3.有益效果相比于现有技术，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，以芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮为反应原料，通过选用含有-NH2的磁性纳米材料作为催化剂，该催化剂催化制备吡喃并喹啉衍生物的效率和选择性较高，从而可以有效提高反应效率，抑制副产物的产生，进而保证所得吡喃并喹啉衍生物的产率和纯度，并有利于缩短反应时间。(2)本专利技术的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，采用甲醇、二甲基乙酰胺和蒸馏水组成的混合溶液作为反应溶剂，并对催化剂和反应溶剂的用量及反应溶剂中各组分的体积比进行优化，从而可以进一步减少副反应的发生，并使催化剂的催化活性得到最好的发挥。同时，本申请的混合溶剂不仅仅作为反应溶剂，还兼有重结晶溶剂的作用，使得产物的提纯过程较为简单。(3)本专利技术的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，由磁性纳米材料催化剂和混合溶剂组成的催化体系不经任何处理可以重复使用，使得反应原料的利用率得到了提升，经济和环境效益较高。附图说明图1为实施例1中催化体系使用次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，其特征在于：将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮以及催化剂分别加入到反应溶剂中混合均匀，然后经加热回流反应即可制备得到吡喃并喹啉衍生物，所述催化剂采用磁性纳米材料催化剂，其结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，其特征在于：将反应原料芳香醛、活泼亚甲基化合物和4-羟基喹啉-2-酮以及催化剂分别加入到反应溶剂中混合均匀，然后经加热回流反应即可制备得到吡喃并喹啉衍生物，所述催化剂采用磁性纳米材料催化剂，其结构式为：





2.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂以克计的质量为所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的6～14％。


3.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，其特征在于：所述的反应溶剂采用甲醇、二甲基乙酰胺和蒸馏水组成的溶液，其中甲醇-二甲基乙酰胺-水的体积比为(1～5)：1：(1～2)。


4.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，其特征在于：以毫升计的反应溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的5～9倍。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法，其特征在于：所述的芳香醛为苯甲醛、邻氯苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、3，4...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢华，沈建忠，
申请(专利权)人：马鞍山市泰博化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34