一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3

【技术实现步骤摘要】
一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3
‑
d]嘧啶二酮衍生物的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体制备
，具体地，涉及一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3
‑
d]嘧啶二酮衍生物的方法。

技术介绍

[0002]色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮是一类具有生物活性和药理活性的含氮杂环化合物，也是许多天然产物的骨架结构。近些年的研究表明，含有色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮结构的化合物往往具有抗肿瘤活性，在制药行业，特别是抗肿瘤药物方面拥有广泛的应用，已经成为当今药物开发的热点。
[0003]色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物的制备通常是在无机或有机酸催化下，通过芳香醛、尿素或硫脲、4
‑
羟基香豆素发生缩合反应实现的。比如在2015年，Hossein Mehrabi等以乙酸作为催化剂，在溶有十二烷基硫酸钠的水中可以催化芳香醛、尿素或硫脲、4
‑
羟基香豆素三组分反应生成色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物(One
‑
pot synthesis of novel heterocyclic chromenopyrimidine
‑
2，5
‑
dione and thioxochromenopyrimidin
‑5‑
one derivatives[J]，Journal of Chemical Research，2015，39：294～295)；在2020年，Majid M.Heravi等采用12
‑
钨硼酸作为催化剂，在回流的水中催化制备了一系列的色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物(12
‑
Tungstoboric acid(H5BW
12
O
40
)as an efficient Lewis acid catalyst for the synthesis of chromenopyrimidine
‑
2，5
‑
diones and thioxochromenopyrimidin
‑5‑
ones：joint experimental and computation study[J]，Journal of Molecular Structure，2020，1205：127598～127605)。但是上述方法存在大量的废酸污染环境的问题。基于此，选用比表面积比较大、多孔的物质作为载体，将酸负载做成非均相催化剂是一种有效解决环境污染的方式。比如在2022年，Negar Jamasbi等以Fe3O4@SiO2@(BuSO3H)作为催化剂，运用超声波辅助可以在水中制备色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物(A new Hg
2+
colorimetric chemosensor：the synthesis of chromeno[d]pyrimidine
‑
2，5
‑
dione/thione derivatives using Fe3O4@SiO2@(BuSO3H)[J]，Research on Chemical Intermediates，2022，48：899～909)。该方法虽然具有较为绿色和高效的优点，但是也存在以下三个重要的缺点：1、催化剂的制备比较复杂且成本较高；2、整个催化体系不能循环使用和再生，导致原料的利用率低；3、反应原料的选择范围小，不具有普适性。

技术实现思路

[0004]为了解决上述问题，本专利技术旨在提出一种由芳香醛、尿素或硫脲和4
‑
羟基香豆素作为反应原料，通过缩合反应制备色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物的方法，该方法所利用催化体系是由氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H催化剂与乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂组成的，该催化体系不仅可以循环使用多次，当不能循环使用时还可以通过旋蒸、洗涤的方式实现再生。另外，该催化体系的反应活性和选择性较强，可以实现多种芳香醛参与此反应来制备色烯并
[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0006]一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3
‑
d]嘧啶二酮衍生物的方法，其反应式如下所示：
[0007][0008]上述反应中的催化体系是由氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H催化剂和乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂组成的，其中[C4DABCO]Br为溴化1
‑
丁基
‑4‑
氮杂
‑1‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷。
[0009]该方法如下：
[0010]在加热和磁力搅拌的条件下，芳香醛、尿素或硫脲、4
‑
羟基香豆素在以氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H作为催化剂，乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系中发生缩合反应制备色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物。
[0011]进一步地，反应原料中芳香醛选自苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛、3，4
‑
二甲氧基苯甲醛、3
‑
甲氧基
‑4‑
羟基苯甲醛中的任一种。
[0012]进一步地，反应原料中芳香醛、尿素或硫脲和4
‑
羟基香豆素的物质的量之比为1：1：1。
[0013]进一步地，反应中以克计的氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H催化剂的质量为所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的14～23％。
[0014]进一步地，反应中乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳香醛物质的量的7～12倍。
[0015]进一步地，反应中乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂中乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4:(7～11):(0.3～0.7)。
[0016]进一步地，该方法的操作流程为：在室温下将预设质量的氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H催化剂加入到预设体积量的乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂中，经磁力搅拌形成悬浊状态的催化体系，接着在磁力搅拌下继续依次加入反应原料形成反应体系，然后按照以下流程进行：加热本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3
‑
d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，该方法的反应式为：在加热和磁力搅拌的条件下，芳香醛、尿素或硫脲、4
‑
羟基香豆素在以氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H作为催化剂，乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系中发生缩合反应制备色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物。2.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3
‑
d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，该方法的操作流程为：在室温下将预设质量的氯甲基树脂嫁接
‑
SO3H催化剂加入到预设体积量的乙醇
‑
水
‑
[C4DABCO]Br混合溶剂中，经磁力搅拌形成悬浊状态的催化体系，接着在磁力搅拌下继续依次加入反应原料形成反应体系，然后按照以下流程进行：加热至预设温度并保温反应
→
趁热进行第一次抽滤、第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置
→
第二次抽滤、第二次滤渣进行提纯
→
第三次抽滤、第三次滤渣真空干燥，获得色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物；其中，加热至预设温度并保温反应的具体操作为：在磁力搅拌下将反应体系进行甲基硅油浴加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为43～57℃，保温反应时间为16～34min；趁热进行第一次抽滤、第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置的具体操作为：反应完成后立即对反应液进行第一次抽滤，获得第一次滤液和第一次滤渣，然后将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，将晶体碾碎、继续在室温下静置2h；第二次抽滤、第二次滤渣进行提纯的具体操作为：将静置后的含有大量晶体的液体进行抽滤，获得第二次滤液和第二次滤渣，将第二次滤渣用热甲醇溶解，然后自然冷却析出大量的晶体；第三次抽滤、第三次滤渣真空干燥的具体操作为：将上述自然冷却的混合溶液进行第三次抽滤，获得第三次滤液和第三次滤渣，然后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重，即可获得色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物，第三次滤液进行旋蒸回收甲醇。3.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3
‑
d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，将第一次滤渣加入到第二次滤液中组成的催化体系能够作循环或再生使用；其中，催化体系循环使用的具体操作流程为：将第一次滤渣加入到第二次滤液中，室温下磁力搅拌形成可循环使用的催化体系，接着往此催化体系中直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用若干次，每次循环所获得的色烯并[4，3
‑
d]嘧啶酮衍生物均通过高效液相色谱进行纯度监测，并计算其收率；当它的纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用并进入到后续的再生操作流程；催化体系的再生操作流程分为催化剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢华，沈建忠，余依林，
申请(专利权)人：马鞍山市泰博化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：