抗菌化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式(II)的化合物、包含这些化合物的组合物以及使用所述化合物治疗肠杆菌科细菌性疾病和感染的方法。所述化合物适用于治疗肠杆菌科感染和由肠杆菌科引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗菌化合物
本专利技术涉及如本文所定义的一系列新的抗菌化合物、包含这些化合物的组合物和使用所述化合物治疗肠杆菌科(Enterobacteriaceae)细菌性疾病和感染的方法。所述化合物可用于治疗已对现有抗生素产生抗性的革兰氏阴性细菌肠杆菌科属种感染或由其引起的疾病。
技术介绍
迫切需要新的抗菌化合物来对抗出现的对现有抗菌化合物具有抗性的新的细菌性病原体。随着多重耐药性在许多细菌性病原体中变得越来越常见，对现有抗生素产生抗性的细菌不断地出现，这种威胁极大地增加了普通感染给社会带来的负担。例如，在被认定为对人类健康构成紧急或严重威胁的耐抗生素微生物包括ESKAPE病原体的耐抗生素菌株(屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌属(Enterobacter)物种)，例如，耐碳青霉烯的肠杆菌科(CRE)、多重耐药性的(MDR)不动杆菌(Acinetobacter)、MDR绿脓假单胞菌、耐甲氧西林的金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素的肠球菌(Enterococcus)(VRE)。其他主要的耐抗生素病原体包括革兰氏阳性厌氧菌艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)、耐药性的淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)和耐药性的结核病菌(tuberculosis)。难以治疗耐抗生素的革兰氏阴性菌株，如产生碳青霉烯酶的肠杆菌科，例如大肠杆菌(Escherichiacoli)NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶(NewDelhimetallo-β-lactamase))和肺炎克雷伯菌，而且毒性变得越来越强。此外，已经鉴定出与致命爆发有关的新出现的高毒性的、多重耐药性的且高传染性的耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌菌株，例如，ST11耐碳青霉烯的高毒性肺炎克雷伯菌菌株。这种菌株对先前和目前推荐的抗生素具有抗性，并且现已成为全球主要的公共卫生问题。因此，需要能够以可靠方式提供有效治疗的新的抗菌化合物，特别是用于涉及多重耐药性感染剂的肠杆菌科感染的抗菌化合物。另外，需要提供可避免或减少与已知抗菌化合物有关的副作用的抗生素药物。本专利技术各方面的目的是提供一种针对上述问题或其他问题的解决方案。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯：其中X1选自NR1或S；R1选自氢或C1-2烷基；R2选自S(亚硫酰基)、O(氧代)、NR3R4、氰基、-CH2NR5R6、甲基(-CH3)、卤素、羟基、-CONR3R4、COOH和单环的4至7元杂环基，其中所述4至7元杂环基任选地被一个或多个C1-4烷基取代；R3和R4独立地选自氢、C1-3烷基、COR5、CONR5R6、CO2R5、C1-2烷基-NR5R6；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成单环的4至7元环状胺基，该基团任选地被一个或多个选自NR5R6、C1-2烷氧基和氧代的取代基取代；R5和R6独立地选自氢和C1-4烷基；R7选自苯基、单环的5至7元杂环基和单环的5或6元杂芳基，其中苯基、5至7元杂环基和5或6元杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、NR3R4、CONR3R4、OR8、OCF3、C1-2烷氧基-CN和羟基；或R7为选自(Ia)至(Ik)中任一项的稠合的双环体系：其中各R11独立地选自氢、卤素、O(氧代)和C1-4烷基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子()；R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；R8选自3至5元环烷基和CH2R9；R9选自苯基、单环的5或6元杂芳基和单环的C3-7环烷基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；R10选自苯基和单环的5或6元杂芳基环，其中苯基和5或6元杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子()；或R10为选自(Ia)至(Ii)中任一项的稠合的双环体系：其中各R11独立地选自氢、卤素和C1-4烷基，且R12选自氢和C1-4烷基；条件是式(II)的化合物不为：根据本专利技术的第二方面，提供通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯：其中X1选自NR1或S；R1选自氢或C1-2烷基；R2选自S(亚硫酰基)、O(氧代)、NR3R4、氰基、-CH2NR5R6、甲基(-CH3)、卤素、羟基、-CONR3R4和COOH；R3和R4独立地选自氢、C1-3烷基、COR5、CONR5R6、CO2R5、C1-2烷基-NR5R6；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成单环的4至7元环状胺基，该基团任选地被一个或多个选自NR5R6、C1-2烷氧基和氧代的取代基取代；R5和R6独立地选自氢和C1-4烷基；R7选自苯基、单环的5至7元杂环基和单环的5或6元杂芳基，其中苯基被一个或多个选自以下的取代基取代：NR3R4、CONR3R4、OR8、OCF3、OCH2CN和羟基；且单环的5至7元杂环基和单环的5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171103 GB 1718285.81.通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯：



其中
X1选自NR1或S；
R1选自氢或C1-2烷基；
R2选自S(亚硫酰基)、O(氧代)、NR3R4、氰基、-CH2NR5R6、甲基(-CH3)、卤素、羟基、-CONR3R4、COOH和单环的4至7元杂环基，其中4至7元杂环基任选地被一个或多个C1-4烷基取代；
R3和R4独立地选自氢、C1-3烷基、COR5、CONR5R6、CO2R5、C1-2烷基-NR5R6；
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成单环的4至7元环状胺基，该基团任选地被一个或多个选自NR5R6、C1-2烷氧基和氧代的取代基取代；
R5和R6独立地选自氢和C1-4烷基；
R7选自苯基、单环的5至7元杂环基和单环的5或6元杂芳基，其中苯基、5至7元杂环基和5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、NR3R4、CONR3R4、OR8、OCF3、C1-2烷氧基-CN和羟基；
或R7为选自(Ia)至(Ik)中任一项的稠合的双环体系：






其中各R11独立地选自氢、卤素、O(氧代)和C1-4烷基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R8选自3至5元环烷基和CH2R9；
R9选自苯基、单环的5或6元杂芳基和单环的C3-7环烷基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R10选自苯基和单环的5或6元杂芳基环，其中苯基和5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
或R10为选自(Ia)至(Ii)中任一项的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素和C1-4烷基，且R12选自氢和C1-4烷基；
条件是式(II)的化合物不为：








2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(III)：



其中
X1选自NH或S；
R2选自NHR3、Cl、羟基、-CH2NR5R6、COOH和-CONR3R4；
R3和R4独立地选自氢和C1-3烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-2烷基；
R7选自苯基、单环的6元含氮杂环基和单环的6元含氮杂芳基，其中苯基、6元杂环基和6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、NHMe、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CONR3R4、OCH2R9、OCF3、OCH2CN和羟基；
或R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素、O(氧代)和C1-4烷基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R9选自苯基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、甲基、NH2、NHMe和OH；
R10选自苯基、单环的6元含氮杂芳基和单环的6元含氮杂环基，其中苯基、6元杂芳基和6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
或R10为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素和C1-4烷基；且R12选自氢和C1-4烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(IV)：



其中
R2选自NHR3或-CH2NR5R6；
R3和R4独立地选自氢和C1-3烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-2烷基；
R7选自苯基、吡啶基和嘧啶，其中苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、Me、NHMe、甲氧基、乙氧基、CONH2、CONHMe、OCH2R9、OCF3、OCH2CN和羟基；
或R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、F、O(氧代)、甲基和乙基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R9选自苯基，其任选地被F、甲基、NH2和OH取代；
R10选自苯基、吡啶基和吡啶酮，其中苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(V)：



其中
R2为NH2；
R7选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、Me、NHMe、甲氧基、CONH2、OCH2氟苯基和羟基；
或R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11为氢，且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；并且
R10选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)。


5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(V)：



其中
R2为NH2；
R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11为氢，且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R10选自苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)。


6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R10选自苯基和吡啶基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、NHMe、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CONH2、CONHMe、CONMe2、OCH2C3环烷基、OC3环烷基、OCF3和羟基；优选任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、NHMe和C1-2烷基。


7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11为氢，且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3。


8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中R10为吡啶基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、NHMe、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CONH2、CONHMe、CONMe2、OCH2C3环烷基、OC3环烷基、OCF3和羟基；优选被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、NHMe和C1-2烷基。


9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(V)：



其中R2为NH2；
R7为

各R11为氢，且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14和C1-4烷基-NR14R15；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；并且R10为吡啶基，其中吡啶基任选地被一个或多个选自Cl、F、NH2和甲基的取代基取代。


10.根据权利要求4至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(V)：



其中R2为NH2；
R7为

各R11为氢，且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14和C1-4烷基-NR14R15；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；并且R10为吡啶基，其中吡啶基任选地被甲基取代。


11.根据权利要求4至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(V)：



其中R2为NH2；
R7为

各R11为氢，且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14和C1-4烷基-NR14R15；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；并且
R10为被甲基取代的吡啶基，优选R10为


12.通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯：



其中
X1选自NR1或S；
R1选自氢或C1-2烷基；
R2选自S(亚硫酰基)、O(氧代)、NR3R4、氰基、-CH2NR5R6、甲基(-CH3)、卤素、羟基、-CONR3R4和COOH；
R3和R4独立地选自氢、C1-3烷基、COR5、CONR5R6、CO2R5、C1-2烷基-NR5R6；
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成单环的4至7元环状胺基，该基团任选地被一个或多个选自NR5R6、C1-2烷氧基和氧代的取代基取代；
R5和R6独立地选自氢和C1-4烷基；
R7选自苯基、单环的5至7元杂环基和单环的5或6元杂芳基，其中苯基被一个或多个选自以下的取代基取代：NR3R4、CONR3R4、OR8、OCF3、OCH2CN和羟基；且单环的5至7元杂环基和单环的5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、NR3R4、CONR3R4、OR8、OCF3、C1-2烷氧基-CN和羟基；
或R7为选自(Ia)至(Ik)中任一项的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素、O(氧代)和C1-4烷基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R8选自3至5元环烷基和CH2R9；
R9选自苯基、单环的5或6元杂芳基和单环的C3-7环烷基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R10选自苯基和单环的5或6元杂芳基环，其中苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；且5或6元杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
或R10为选自(Ia)至(Ii)中任一项的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素或C1-4烷基，且R12选自氢或C1-4烷基。


13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(III)：



其中
X1选自NH或S；
R2选自NHR3、Cl、羟基、-CH2NR5R6、COOH和-CONR3R4；
R3和R4独立地选自氢和C1-3烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-2烷基；
R7选自苯基、单环的6元含氮杂环基和单环的6元含氮杂芳基，其中苯基被一个或多个选自以下的取代基取代：NH2、NHMe、CONR3R4、OCH2R9、OCF3、OCH2CN和羟基；且6元杂环基和6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、NHMe、C1-2烷基、C1-2烷氧基、CONR3R4、OCH2R9、OCF3、OCH2CN和羟基；
或R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素、O(氧代)和C1-4烷基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R9选自苯基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、甲基、NH2、NHMe和OH；
R10选自苯基和单环的6元含氮杂芳基和单环的6元含氮杂环基，其中苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；且6元杂芳基和6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
或R10为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、卤素和C1-4烷基，且R12选自氢和C1-4烷基。


14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(IV)：



其中
R2选自NHR3或-CH2NR5R6；
R3和R4独立地选自氢和C1-3烷基；
R5和R6独立地选自氢和C1-2烷基；
R7选自苯基、吡啶基或嘧啶，其中苯基被一个或多个选自以下的取代基取代：NH2、NHMe、CONH2、CONHMe、OCH2R9、OCF3、OCH2CN和羟基；且吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、Me、NHMe、甲氧基、乙氧基、CONH2、CONHMe、OCH2R9、OCF3、OCH2CN和羟基；
或R7为选自以下的稠合的双环体系：



其中各R11独立地选自氢、F、O(氧代)、甲基和乙基；且R12选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；
R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基和单环的5或6元杂芳基，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基-羟基、C3-7环烷基、苯基、单环的5或6元杂芳基和SO2R13，苯基或5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R16基团独立地选自C1-4烷基和苯基，苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、NR3R4、OR3和SR3；
R9选自苯基，其任选地被F、甲基、NH2和OH取代；
R10选自苯基、吡啶基和嘧啶酮，其中苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)；且吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、O(氧代)、S(亚硫酰基)、C1-4烷氧基、CONR3R4、NR3R4、OR8、羟基、OCF3、-CF3、R8、C3-7环烷基、C4-7杂环基、COR13、SO2R13、C1-4烷基-CO2R14、C1-4烷基-OR14、C1-4烷基-NR14R15、C1-4烷基-C3-7环烷基、COC1-4烷基-NR14R15、氨基酸和季铵阳离子(NR164+)。


15.根据权利要求12至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，其具有通式(V)：



其中
R2为NH2；
R7选自苯基和吡啶基，其中苯基被一个或多个选自以下的取代基取代：NH2、NHMe、CONH2、OCH2氟苯基和羟基；且吡啶基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl、F、NH2、Me、NHMe、甲氧基、CONH2、OCH2氟苯基和羟基；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·米奥，N·卡恩，C·沙里耶，
申请(专利权)人：迪斯库瓦有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB