一种高活性CSF1R抑制剂化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高活性的CSF1R抑制剂化合物的制备方法，所述化合物具有式I结构，本发明专利技术制备所得到的化合物对CSF1R具有高的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种高活性CSF1R抑制剂化合物的制备方法本申请是分案申请，其母案的中国申请号是：201980005226.1，国际申请号是PCT/CN2019/088221，申请日是2019年05月24日。本专利技术要求中国专利申请CN201810559228.2的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本专利技术的说明书并被作为本专利技术说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本专利技术的说明书和权利要求书的权利。
本专利技术涉及杂环化合物，具体地涉及一种高活性的CSF1R抑制剂的制备方法。
技术介绍
CSF1R(colonystimulatingfactor1receptor)是巨噬细胞分化和募集过程中重要的细胞因子，由肿瘤细胞分泌。研究结果表明CSF1R抑制剂(抗体或小分子)可以降低肿瘤组织TAM(tumor-associatedmacrophages)浸润，有效抑制肿瘤的进展和转移，是肿瘤免疫治疗中一个新的热点。由于其在破骨细胞生物学中的作用，CSF1R被认为是骨质疏松症和炎性关节炎的重要治疗靶标。例如，提高的M-CSF信号导致了升高的破骨细胞活性，这导致了伴随关节炎和其它炎性骨质侵蚀的骨丢失(参见Scott等人Rheumatology2000,39:122-132,Ritchlin等人J.Clin.Invest.2003,111:821-831)。因此，CSF1R的抑制代表了对关节炎和其它炎性骨质侵蚀的具有前景的治疗方案，已知CSF1R抑制剂如Ki-20227和GW2580在关节炎动物模型中的效力数据进一步支持了这一点(参见Conwat等人JPET2008,326:41-50和Ohno等人Eur.J.Immunol.2008,38:283-291)。导致骨质疏松症的破骨细胞发育的调节异常以及骨质侵蚀和骨生成之间平衡的破坏也可能通过对CSF1R的调节进行治疗。目前进入临床的CSF1R抗体药物有BMS/FPRX的FPA008，罗氏的emactuzumab，礼来的LY3022855，安进的AMG820等，进入临床的CSF1R小分子药物有BLZ945，Plexxikon的PLX3397，Deciphera的DC-3014等。CSF1R抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合用药项目还处于临床早期，国内还没有化合物进入临床申报。对于抑制CSF1R的小分子，特别是可用于治疗CSF1R-介导的疾病的化合物的鉴别存在着持续的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有式(I)的化合物的制备方法：其中，X表示CRaRa’、NRa、-C(O)-、O、S、S(O)或S(O)2；R1和R2以及与之相连的碳原子共同环合成为饱和或不饱和的3-12元环烷基或杂环烷基，例如所述3-12元环烷基或杂环烷基可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，所述的杂环烷基中至少含有一个选自O、N和S原子的杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，所述环烷基或者杂环烷基可以任意地被0、1、2、3或4个各自独立地选自下述R6的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、-S-C3-C8环烷基、-S-C3-C8杂环烷基、氰基、硝基、-(C0-C8)烷基-NR9Ra’、-C＝NRa、-O-Cy1、-O-(C0-C8)烷基-Cy1、-(C2-C8)链烯基-Cy1、-(C2-C8)链炔基-Cy1、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’和-SO2Ra；R3和R5分别独立地表示氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤代C1-C8烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’或-SO2Ra；R4表示Cy2、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NRaRa’、-C(O)Ra、-C(O)NRaRa’、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRa’、-NHS(O)2Ra或-NHS(O)2NRaRa’；其中，Cy1和Cy2分别独立地表示被0、1、2、3或4个取代基独立取代的5-12元环，优选为5-12元芳基或5-12元杂芳基；更优选为5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中所述的取代基为卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环烷基、卤代C1-C8烷基、羟基、硝基、氰基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’和-SO2Ra；其中，所述的Ra、Ra’独立地表示氢、C1-C8烷基、C3-C9环烷基、羟基、卤素、氨基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基，或者Ra、Ra’以及与之相连的原子环合成为3-9元环烷基或者杂环烷基，优选为氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；n为1、2或3，优选为1；m和o分别独立地表示0、1、2或3，对于上述所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其可以进一步的被选自下述的取代基所取代：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、卤素、羟基、氰基、磺酸基和硝基；在本专利技术的一个优选实施方案中，R1和R2以及与之相连的碳原子共同形成的环选自如下结构：其中，Rc选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRa’、-SO2-NRaRa’和-SO2Ra；*表示R1和R2以及与之相连的碳原子的结合位点，并且上述基团可以任选地被0、1、2、3、4个各自独立地选自下述R6的取代基所取代，其中Ra、Ra’以及R6具有如上述所定义。在本专利技术的一个优选实施方案中，X选自CRaRa’、NRa、O和S，优选为O；其中，Ra、Ra’选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基，或者Ra、Ra’以及与之相连的原子环合成为3-9元环烷基或者杂环烷基，优选为氢、卤素或C1-C8烷基。在本专利技术的一个优选实施方案中，R4优选为Cy2、-NHC(O)Ra、-C(O)NRaRa’或-NHC(O)NRaRa’，其中Cy2、Ra、Ra’如上述所定义。在本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式式A4化合物的方法，其特征包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
20180601 CN 20181055922821.一种制备式式A4化合物的方法，其特征包括如下步骤：



其中，X表示O；
R6表示：卤素、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、-S-C3-C8环烷基、-S-C3-C8杂环烷基、氰基、硝基、-(C0-C8)烷基-NR9Ra’、-C＝NRa、-O-Cy1、-O-(C0-C8)烷基-Cy1、-(C2-C8)链烯基-Cy1、-(C2-C8)链炔基-Cy1、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’和-SO2Ra；
R3和R5分别独立地表示氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤代C1-C8烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO2-NRaRa’或-SO2Ra；
R4表示Cy2、-NHC(O)Ra...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘世峰，俞智勇，庞伟，王骥，陈鹏，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33