用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌的药物组合物，其包含靛玉红衍生物作为活性成分。当使用本发明专利技术的化合物时，它可有效地抑制FLT3激酶的活性，并可有效地用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌的药物组合物
本专利技术涉及用于预防或治疗急性髓性白血病或转移性乳腺癌的药物组合物，其包含作为活性成分的靛玉红衍生物。
技术介绍
FMS-样酪氨酸激酶-3(FLT-3)，一种属于III型RTK家族的受体酪氨酸激酶(RTK)，在造血细胞的存活和增殖中起重要作用[1]。FLT3的激活通过基质细胞表达的FLT3配体与受体的结合而启动。结果，FLT3受体二聚化和自磷酸化触发下游信号传导途径，其分类为PI3K/AKT、RAS/MAPK和STAT5信号传导途径[2]。FLT3受体在70-100％AML细胞中以高水平表达。FLT3在白血病中的重要性已经得到了充分的研究，FLT3突变的群体据报道在所有AML患者中大约1/3[3]。迄今为止已经鉴定了两种主要类型的FLT3突变：近膜区域中的内部串联重复(ITD)突变和激酶结构域中的点突变[4]。这些突变在化疗失败和复发中具有不利的预后影响[5-8]。另外，最近的研究表明FLT3-ITD突变代表AML进展的驱动突变和AML中的有效治疗靶标[9-10]。因此，许多研究人员和制药公司试图寻找FLT3抑制剂作为AML的潜在治疗剂。已经报道了靶向FLT3的几种临床候选物，包括来他替尼[11]、米哚妥林[12]、坦度替尼[13]、索拉非尼[14]、KW-2449[15]和奎扎替尼[16]。其中，来他替尼和米哚妥林是吲哚并咔唑衍生物和公知的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。作为哌嗪基-喹唑啉化合物的坦度替尼抑制FLT3以及c-kit和PDGFR。这些抑制剂中的大多数通过抑制FLT3-ITD突变而从它们靶向其它激酶的初始目的又重新定向到AML。此外，已经发现作为FLT3抑制剂、用作乳腺癌治疗剂的帕博西尼在治疗AML患者中是有效的，因此可以判断FLT3抑制剂不仅可以用于乳腺癌而且可以用于急性髓性白血病。除了奎扎替尼之外，似乎大多数现在的FLT3抑制剂不令人信服，主要是因为它们的效力和靶选择性低[17-20]。因此，目前强烈需要开发强效的FLT3激酶抑制剂。在本说明书中引用了许多论文和专利文献，并且指出了它们的引用。所引用的论文和专利文献的内容通过引用整体并入本文，作为参考，并且将更清楚地描述本专利技术所属的
的水平和本专利技术的内容。[现有技术文献][非专利文献][1]S.D.Lyman,L.James,J.Zappone,P.R.Sleath,M.P.Beckmann,T.Bird,Characterizationoftheproteinencodedbytheflt3(flk2)receptor-liketyrosinekinasegene,Oncogene.8(1993)815–822.https://www.scopus.com/inward/record.uri？eid＝2-s2.0-0027409749&partnerID＝40&md5＝ca39f6e31e1f6fea56547e6d4398e79d.[2]D.L.Stirewalt,J.P.Radich,TheroleofFLT3inhaematopoieticmalignancies,Nat.Rev.Cancer.3(2003)650–665.https://www.scopus.com/inward/record.uri？eid＝2-s2.0-0141465061&partnerID＝40&md5＝74c5831b6ffd9c07c920cdb2268e0abf.[3]M.Nakao,S.Yokota,T.Iwai,H.Kaneko,S.Horiike,K.Kashima,Y.Sonoda,T.Fujimoto,S.Misawa,Internaltandemduplicationoftheflt3genefoundinacutemyeloidleukemia,Leukemia.10(1996)1911–1918.https://www.scopus.com/inward/record.uri？eid＝2-s2.0-0030451722&partnerID＝40&md5＝55bd8ef1a79110698496bfafe5d74459.[4]Y.Yamamoto,H.Kiyoi,Y.Nakano,R.Suzuki,Y.Kodera,S.Miyawaki,N.Asou,K.Kuriyama,F.Yagasaki,C.Shimazaki,H.Akiyama,K.Saito,M.Nishimura,T.Motoji,K.Shinagawa,A.Takeshita,H.Saito,R.Ueda,R.Ohno,T.Naoe,ActivatingmutationofD835withintheactivationloopofFLT3inhumanhematologicmalignancies,Blood.97(2001)2434–2439.doi:10.1182/blood.V97.8.2434.[5]C.Thiede,C.Steudel,B.Mohr,M.Schaich,U.U.Platzbecker,M.Wermke,M.M.Ritter,A.Neubauer,G.Ehninger,T.Illmer,AnalysisofFLT3-activatingmutationsin979patientswithacutemyelogenousleukemia:associationwithFABsubtypesandidentificationofsubgroupswithpoorprognosis,Blood.99(2002).[6]S.Schnittger,C.Schoch,M.Dugas,W.Kern,P.Staib,C.Wuchter,H.C.M.Sauerland,H.Serve,T.Büchner,T.Haferlach,W.Hiddemann,AnalysisofFLT3lengthmutationsin1003patientswithacutemyeloidleukemia:correlationtocytogenetics,FABsubtype,andprognosisintheAMLCGstudyandusefulnessasamarkerforthedetectionofminimalresidualdisease,Blood.100(2002).[7]F.M.Abu-Duhier,A.C.Goodeve,G.A.Wilson,M.A.Gari,I.R.Peake,D.C.Rees,E.A.Vandenberghe,P.R.Winship,J.T.Reilly,FLT3internaltandemduplicationmutationsinadultacutemyeloidleukaemiadefineahigh-riskgroup,Br.J.Haematol.111(2000)190–本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由以下化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物:/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171031 KR 10-2017-01441421.由以下化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物:
[化学式1]



在化学式1中，R1是氢、氟或羟基，R2是氢、卤素、硝基、羧基、C1-C4烷基酯或者被卤素取代或未取代的C1-C4烷氧基，且R3是氢、2-溴乙基、


2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是选自以下取代基中的任一个：2-溴乙基、


3.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是选自以下取代基中的任一个：


4.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是


5.权利要求1至4中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2是C1-C4烷基酯。


6.权利要求5的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中C1-C4烷基酯是甲酯。


7.权利要求5的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是选自以下取代基中的任一个：


8.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中由化学式1表示的化合物是选自以下化合物的任一种：(2Z,3E)-2’-氧代-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸甲酯二盐酸盐(化合物4)、(2Z,3E)-3-(羟基亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸甲酯(化合物1)、(2Z,3E)-3-((2-溴乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸甲酯(化合物2)、(2Z,3E)-3-((2-氨基乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸甲酯盐酸盐(化合物3)、(2Z,3E)-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸甲酯二盐酸盐(化合物5)、(2Z,3E)-3-((2-吗啉代乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸甲酯盐酸盐(化合物6)、(2Z,3E)-3-((2-溴乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸(化合物8)、(2Z,3E)-3-((2-氨基乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸盐酸盐(化合物9)、(2Z,3E)-2’-氧代-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸二盐酸盐(化合物10)、(2Z,3E)-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸二盐酸盐(化合物11)、(2Z,3E)-3-((2-吗啉代乙氧基)亚氨基)-2’-氧代-[2,3’-联吲哚啉亚基]-5’-甲酸酯盐酸盐(化合物12)、(2Z,3E)-5-羟基-3-(羟基亚氨基)-5’-硝基-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮(化合物13)、(2Z,3E)-5-羟基-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-5’-硝基-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物14)、(2Z,3E)-3-((2-氨基乙氧基)亚氨基)-5’-硝基-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物15)、(2Z,3E)-5’-硝基-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物16)、(2Z,3E)-5-氟-5’-硝基-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物17)、(2Z,3E)-5-氟-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-5’-硝基-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物18)、(2Z,3E)-5-氟-5’-硝基-3-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物19)、(2Z,3E)-5-氟-5’-硝基-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物20)、(2Z,3E)-5,5’-二氟-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物21)、(2Z,3E)-5,5’-二氟-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物22)、(2Z,3E)-5,5’-二氟-3-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物23)、(2Z,3E)-5,5’-二氟-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物24)、(2Z,3E)-3-((2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)亚氨基)-5,5’-二氟-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物25)、(2Z,3E)-5,5’-二氟-3-((2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物26)、(2Z,3E)-5,5’-二氟-3-((2-吗啉代乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物27)、(2Z,3E)-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物28)、(2Z,3E)-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物29)、(2Z,3E)-3-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物30)、(2Z,3E)-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物31)、(2Z,3E)-3-((2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物32)、(2Z,3E)-5’-氟-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物33)、(2Z,3E)-5’-氟-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物34)、(2Z,3E)-5’-氟-3-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物35)、(2Z,3E)-5’-氟-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮盐酸盐(化合物36)、(2Z,3E)-5’-氟-3-((2-(哌啶-4-基氨基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物37)、(2Z,3E)-5’-氯-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物38)、(2Z,3E)-5’-氯-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物39)、(2Z,3E)-5’-溴-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物40)、(2Z,3E)-5’-溴-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物41)、(2Z,3E)-5’-碘-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物42)、(2Z,3E)-5’-碘-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物43)、(2Z,3E)-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-5’-(三氟甲氧基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物44)、(2Z,3E)-3-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-5’-(三氟甲氧基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物45)、(2Z,3E)-5’-甲氧基-3-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)-[2,3’-联吲哚啉亚基]-2’-酮二盐酸盐(化合物46),和(2Z,3E)-5’-甲氧基-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：金容哲，郑平和，
申请(专利权)人：佩勒梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR