一类新型靛红类衍生物的制备方法及其潜在抗菌活性技术

本发明专利技术公开了一类新型靛红类生物制备方法及应用，所述的衍生物的结构如式所示：

Preparation and potential antibacterial activity of a new kind of indigo derivatives

The invention discloses a novel preparation method and application of indirubin, and the structure of the derivative is shown in the formula:

【技术实现步骤摘要】
一类新型靛红类衍生物的制备方法及其潜在抗菌活性
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种选择性抑制DNAgyrase的新型靛红类衍生物的制备方法及其在抗菌药物中的应用。
技术介绍
在过去的十年中，细菌DNAgyrase作为一种重要抗菌药物靶点引起了很大的关注，DNAgyrase是一种拓扑异构酶II型，为异源四聚体A2B2结构，在细菌内起催化DNA双链断裂和重新连接进而改变DNA拓扑状态的酶，对细菌的DNA复制和转录起着重要作用。自1962发现喹诺酮药物以来，作为DNAgyrase的抑制剂，已得到不断的开发并在临床上广泛用于治疗细菌感染性疾病，沙星类药物是以该酶作为靶点的有效抗菌药物，具有光谱性。本专利技术设计的化合物结构与沙星类药物具有类似的结构，故其具有潜在的抗菌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型靛红衍生物的制备方法及其在抗菌药物中的应用。技术方案：一类新型靛红衍生物，其特征结构如下所示：其中，R基团为：一种制备上述靛红类衍生物的方法，它包括如下步骤：步骤1.将靛红溶解在的DMF中，磁搅拌使其充分溶解，而后加入溴甲基环丙烷，再加入催化剂碳酸钾，物质的量之比靛红∶溴甲基环丙烷∶碳酸钾＝1∶1∶1.2，反应体系置于50℃回流，过夜，将反应冷却至室温，将反应体系转移至100mL的烧杯中，将冰水加入到反应体系中，边加边搅拌，产生红色固体，用乙醇洗三次，过滤，烘干，得到第一步产物；步骤2.取不同取代基的苯甲酸溶解于乙醇中，使苯甲酸完全溶解，加入浓硫酸，95℃回流，4h，用TLC检测反应进度，而后将反应真空干燥，得到具有芳香气味的无色液体，为第二步产物；步骤3.向步骤2的产物中加入10mL的80％水合肼，室温下反应，1.5h-12h，用TLC检测反应进度，反应进行完全后，将反应体系置于冷肼中，直到固体析出，过滤，烘干，得到白色固体，即第三步产物；步骤4.称取步骤1中的产物溶于乙醇中，磁搅拌，加热使其完全溶解，再加入步骤3中产物，超声，加热，使反应物完全溶解，加入200μL乙酸，室温下反应，TLC检测反应进度，反应完成后，过滤，用乙醇洗三次，得到目标产物粗制品，用乙醇将粗制品溶液减压浓缩再经硅胶柱层析纯化，得到目标产物K1-K18。本专利技术的优点是：本专利技术所述的化合物合成成本较低，分子相对分子质量比其他的抗菌药要小，稳定性强，并且对在抗菌方面的应用效果显著，靶点为DNAgyrase，尤其是对铜绿假单胞菌。实验证明该系列化合物对人体正常细胞毒性很小。，本专利技术利用靛红为先导化合物合成具有抗菌效果的化合物，具有广泛的应用前景。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例一：(E)-N′-(1-(环丙基甲基)-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)苯甲酰肼的制备：将靛红(1mmol，147.13mg)溶解在3mL的DMF中，磁搅拌使其充分溶解，而后加入溴甲基环丙烷(1mmoL，96.4μL)，再加入碳酸钾(1.2mmoL，165.8mg)，物质的量之比靛红∶溴甲基环丙烷∶碳酸钾＝1∶1∶1.2，反应体系置于50℃回流，过夜，将反应冷却至室温，将冰水加入到反应体系中，边加边搅拌，产生红色固体，过滤，烘干，得到第一步产物；取苯甲酸(1mmoL)溶解于10mL乙醇中，使苯甲酸完全溶解，加入0.25mL的浓硫酸，95℃回流，4h，用TLC检测反应进度，而后将反应真空干燥，得到具有芳香气味的无色液体，为第二步产物；向上一步产物中加入10mL的80％水合肼，室温下反应，反应时间为1.5h-12h，用TLC检测反应进度，待反应完成后，将反应体系置于冷肼中，直到固体析出，过滤，烘干，得到白色固体，即第三步产物；称取第一步产物0.5mmoL，101.04mg溶于5mL的乙醇中，磁搅拌使其完全溶解，再加入0.5mmoL的第三步产物，超声，加热，使反应物完全溶解，加入200μL乙酸，室温下反应，TLC检测反应进度，反应完成后，过滤，用乙醇洗三次，得到目标产物粗制品，用乙醇将粗制品溶液减压浓缩再经硅胶柱层析(PE∶EA＝4∶1v/v)纯化，即得到黄色粉末K1，yield：78.2％，m.p.136-137℃.1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：13.91(s，1H，NH)，7.92(d，J＝7.32Hz，2H，ArH)，7.71(t，J＝7.38Hz，1H，ArH)，7.67(d，J＝7.32Hz，1H，ArH)，7.63(t，J＝7.65Hz，2H，ArH)，7.49(t，J＝7.36，1H，ArH)，7.32(d，J＝7.92Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝7.63Hz，1H，ArH)，3.69(d，J＝7.02Hz，2H，CH2)，1.23-1.19(m，1H，CH)，0.52-0.49(m，2H，CH2)，0.41-0.39(m，2H，CH2).13CNMR(151MHz，DMSO-d6)δ161.66，143.60，137.84，133.42，132.44，132.28，129.68，127.90，123.76，121.29，110.95，44.00，9.99，4.18.HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd.for(C19H18N3O2)：320.1399，Found：320.1397..实施例二：(E)-4-溴-N′-(1-(环丙基甲基)-2-oxoindolin-3-亚基)苯甲酰肼的制备：制备方法参考实施例一，得黄色粉末K2，yield：60.2％，m.p.130-131℃.1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：13.88(s，1H，NH)，7.84(s，4H，ArH)，7.65(d，J＝7.14Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝7.86Hz，1H，ArH)，7.31(d，J＝7.92Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝9.3，1H，ArH)，3.69(d，J＝7.02Hz，2H，CH2)，1.23-1.19(m，1H，CH)，0.52-0.49(m，2H，CH2)，0.41-0.39(m，2H，CH2).13CNMR(101MHz，DMSO)δ161.59，143.65，137.96，132.69，132.36，131.48，129.95，127.24，123.76，121.26，119.50，110.96，44.01，9.97，4.18.HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+Calcd.for(C19H17N3O2Br)：398.0504，Found：398.0501.实施例三：(E)-N′-(1-(环丙基甲基)-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-4-氟苯甲酰肼的制备：制备方法参考实施例一，得黄色粉末K3，yield：68.6％，m.p.134-135℃.1HNMR(DMSO-d6，600MHz本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类新型靛红类衍生物，其结构如式所示：/n

【技术特征摘要】
1.一类新型靛红类衍生物，其结构如式所示：



其中，R基团为：


2.权利要求1中所述的靛红类衍生物的制备方法包括如下步骤：
步骤1.将靛红溶解在的DMF中，磁搅拌使其充分溶解，而后加入溴甲基环丙烷，再加入催化剂碳酸钾，物质的量之比靛红∶溴甲基环丙烷∶碳酸钾＝1∶1∶1.2，反应体系置于50℃回流，过夜，将反应冷却至室温，将反应体系转移至100mL的烧杯中，将冰水加入到反应体系中，边加边搅拌，产生红色固体，用乙醇洗三次，过滤，烘干，得到第一步产物；
步骤2.取不同取代基的苯甲酸溶解于乙醇中，使苯甲酸完全溶解，加入浓硫酸，95℃回流，4h，用TLC检测反应进度，而后将反应真空干燥，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，苏咪咪，徐镜，杨雨顺，李红林，徐琛，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32