手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种具有抗癌活性的手性3,3‑二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在室温条件下反应，经过一步三组分反应即得到含有季碳中心的手性3,3‑二取代氧化吲哚衍生物。本发明专利技术具有步骤经济性、原子经济性、非对映选择性、对映选择性及收率高等优势，且反应条件温和，操作简单安全。本发明专利技术还提出了所述手性3,3‑二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术合成的具有两个手性中心的光学纯3,3‑二取代氧化吲哚衍生物是重要的化工、化学和医药中间体，在医药化工领域具有广泛应用前景。

Chiral 3,3-disubstituted indole oxide derivatives and their synthesis and Application

The invention provides a chiral 3,3 \u2011 disubstituted indole oxide derivative with anticancer activity and a synthesis method thereof. The chiral 3 containing quaternary carbon center is obtained through one-step three-component reaction with diazoindolone, nitroalkene and aromatic amine as raw materials, metal catalyst as catalyst, Bronsted base as co catalyst and organic solvent as solvent at room temperature , 3 \u2011 disubstituted indole oxide derivatives. The invention has the advantages of step economy, atom economy, non enantioselectivity, enantioselectivity and high yield, mild reaction conditions, simple and safe operation. The invention also provides the application of the chiral 3,3 \u2011 disubstituted indole oxide derivative in the preparation of anti-tumor drugs. The optical pure 3,3 \u2011 disubstituted indole oxide derivative with two chiral centers synthesized by the invention is an important chemical, chemical and pharmaceutical intermediate, and has a wide application prospect in the field of pharmaceutical and chemical industry.

【技术实现步骤摘要】
手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及一种新型手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用，属于药物中间体制备和应用领域。
技术介绍
手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构单元，特别是含有胺基取代季碳氧化吲哚(以下简称胺基季碳氧化吲哚)在具有抗菌、抗疟、抗肿瘤等生物活性的天然产物中广泛存在，一直受到有机化学家的高度关注。例如，Horsfiline(1a)是Bodo等人从植物Horsfieldiasuperba中分离得到的具有吡咯烷结构的螺环氧化吲哚类化合物(J.Org.Chem.1991,56,6527-6530)，具有很好的止痛作用，而从植物Phalariscoerulescens中获得的Coerulescine(Phytochemistry1998,48,437-439)以及从灌木Elaeagnuscommutata中获得的Elacomine(Org.Lett.2004,6,711-713)也具有类似的结构。同样，胺基季碳氧化吲哚也在生物活性天然产物中存在，例如，Psychotrimine是由Takayama等人从植物Psychotriminerostrata的叶子中提取出来的一种生物碱(J.Am.Chem.Soc.2008,130,10886-10887)，研究表明该化合物具有良好的镇痛作用。而Christophersen小组从海洋苔藓动物Chartellapapyracea中分离得到的具有氮杂季碳手性中心的天然生物碱类化合物ChartellineC(J.Am.Chem.Soc.2006,128,14028-14029)可以作为NDMA受体拮抗剂以及钙离子通道抑制剂。由此可见，全碳和胺基取代季碳氧化吲哚在天然产物全合成和药物研究中具有重要的应用价值，发展高效高原子经济性的不对称催化方法构建该类结构单元有利于合成一系列具有C3位不同取代基和不同立体构型的季碳氧化吲哚类化合物及其类似物，从而有助于构建相关化合物库，研究其结构与性质的关系，进而促进新药研发。新的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的发现与合成为该类重要化合的生理学研究提供了很好的基础，是新的药物分子发现的新契机(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,2486)。鉴于手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的重要作用，发展高效实用的合成方法具有十分重要的理论意义和经济价值。该骨架结构从空间结构上看比较拥挤，空间位阻非常大，手性控制方法单一，这些都大大增加了该骨架的手性合成难度。近年来，有机化学家发展了一系列策略构建该结构。例如，Overman课题组在胶枝菌素C(GliocladineC)全合成研究中，首次使用Fe催化成功得到关键的3,3-二取代氧化吲哚结构(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6549)。Stephenson课题组使用光敏催化剂Ru也完成该类重要骨架结构的构建(Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,9655)。张俊良课题组通过小分子催化剂催化的迈克尔加成反应成功构建了一类新的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物(Org.Lett.,2013,15,2266)。龚流柱课题组发展了一例Ru和手性方酰胺接力催化的C-H官能团化/迈克尔加成反应合成手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的新方法(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,10763)。但是，这些路线和合成方法很多均存在原料合成复杂、反应步骤多、反应时间长、成本高、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，其实用和经济价值受到很大的限制。因而发展一种高效实用且普适性广的合成该类3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法是现代有机合成化学家面临的新挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种成本低、收率较高、反应条件温和、选择性好、底物适用范围广、操作安全简单的一步合成一种新型的具有两个相邻手性中心的光学纯3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法。多组分反应具有高会聚性、高原子经济性以及高效构建复杂化合物的能力。较传统的两组分反应，多组分反应已经接近理想的合成方式。近年来随着原子经济性和步骤经济性概念的日益发展，多组分反应日益成为研究的热点，因此将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景和众多的潜在优势。为此，本专利技术设计用重氮吲哚酮、芳胺、硝基乙烯为原料，金属路易斯酸催化剂和手性布朗斯特碱催化剂共催化的三组分反应，一步合成出一系列全新的具有高对映选择性的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其通式如下：其中：R1为氢原子、卤原子、烷基、烷氧基；R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-溴-2-甲酸甲酯、4-氯-2-甲酸甲酯、或4-氟-2-甲酸甲酯；R4为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基、或氢原子。优选地，R1为氢原子、卤原子；R2为苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基、或对溴苄基；R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；R4为甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、或氢原子。进一步优选地，R1为卤原子，R2为苄基，R3为邻甲酸甲酯基，R4为甲酸异丙酯基。本专利技术所涉及的化学反应机理如图34所示：首先，金属和路易斯碱催化剂之间的配体配位导致二聚体金属解离成手性金属复合单体I。手性金属单体I然后分解重氮化合物2以产生相关卡宾II。芳胺3随后亲核进攻，产生氨基叶立德中间体III或IV。最后，有利的烯醇化物中间体IV进攻硝基烯烃4，通过有利的过渡态V产生产物6，以单体形式再生RhI催化剂，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本专利技术提出的合成新型手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20到40℃条件下反应，经过一步三组分反应即得到手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。本专利技术中，所述合成方法的反应如下反应式(I)所示：其中：R1为氢原子、卤原子、烷基、或烷氧基；R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-溴-2-甲酸甲酯、4-氯-2-甲酸甲酯、或4-氟-2-甲酸甲酯；R4为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基、或氢原子。优选地，R1为氢原子、卤原子；R2为苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基、或对溴苄基；R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；R4为甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、或氢原子。进一步优选地，R1为卤原子，R2为苄基，R3为邻甲酸甲酯基，R4为甲酸异丙酯基。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以手性布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20℃到40℃条件下反应，经过一步三组分反应即得到如式(1)所示的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物；所述合成方法的反应如下反应式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以手性布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20℃到40℃条件下反应，经过一步三组分反应即得到如式(1)所示的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物；所述合成方法的反应如下反应式(I)所示：



其中：
R1为氢原子、卤原子、烷基、或烷氧基；
R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-氟-2-甲酸甲酯、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸甲酯基、甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、甲酸叔丁酯基、或氢原子。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与芳胺形成的氨基叶立德被在手性布朗斯特碱催化下的硝基烯烃所捕捉，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲苯、或四氢呋喃。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为所有能够催化重氮分解的金属化合物，其选自于金属路易斯酸催化剂。


5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性布朗斯特碱的结构如式A所示，其中，L1为金鸡纳碱，L2为金鸡纳碱衍生的双功能催化剂，L3为手性胍催化剂，L4为去甲基金鸡纳碱，L5为金鸡纳碱衍生物，L6为...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘顺英，杨曦，韦清华，马晓初，陈江辉，牛荔，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31