2,3-二亚氨基吲哚及2,3-二氨基吲哚衍生物制造技术

本发明专利技术提供了2,3‑二亚氨基吲哚及2,3‑二氨基吲哚衍生物，并提供了他们的制备方法和应用。利用商业化可得的2‑亚氨基‑3‑吲哚重氮类化合物和苯并异噁唑类化合物为原料，在比较便宜且无毒的铜催化剂的作用下发生反应，能够以高产率直接合成2,3‑二亚氨基吲哚衍生物。2,3‑二亚氨基吲哚衍生物通过钯碳/氢气还原，无需任何添加剂即可高化学选择性、高效率地合成2,3‑二氨基吲哚衍生物。

【技术实现步骤摘要】
2,3-二亚氨基吲哚及2,3-二氨基吲哚衍生物
本专利技术属于有机化学
，具体涉及含有吲哚环系的化合物，以及它们的制备方法和应用。
技术介绍
吲哚类化合物是在自然界中广泛存在的一种含氮杂环化合物。例如生物体内的一种必需氨基酸——色氨酸就是吲哚的衍生物。吲哚衍生物可用作天然香料、合成染料(何光洪，吲哚类化合物的合成研究，四川：四川大学，2007)、植物生长素、饲料添加剂(曾晓飞，吲哚类衍生物合成方法学研究，苏州：苏州大学，2006)等等。此外，吲哚衍生物还可以作为高效药物中间体，在药理方面的也具有重要的抗肿瘤、降血压、抗炎、抗菌等作用。N-甲基吲哚、2-甲基二氢化吲哚、吲哚3-甲醇等都是有效的医药中间体，在医药方面可以用来合成降压药、血管扩张药、抗阻胺药等(郭翔海，吲哚类化合物的合成及其相关问题研究，天津：天津大学，2006)。一些天然产物分子中的吲哚核心结构的2-位存在着氨基(Kobayashi,J.；Suzuki,H.；Shimbo,K.；Takeya,K.；Morita,H.J.Org.Chem.2001,66,6626-6633)。研究发现吲哚衍生物分子中的吡咯的2-位或3-位含有氨基结构的化合物对于常见的疾病具有良好的疗效，例如：抗高血压及抗血小板聚集(Monge,A.；Palop,J.；Ramirez,C.；Font,M.；Fernandez-Alvarez,E.Eur.J.Med.Chem.1991,26,179–188)、5HT4-受体拮抗剂(delaMora,M.；Cuevas,E.；Muchowski,J.M.；Cruz-Almanza,R.TetrahedronLett.2001,42,5351-5353,)，以及治疗恶性黑素瘤和霉菌感染(Barraja,P.；Diana,P.；Lauria,A.；Almerico,A.M.；Dattolo,G.；Cirrincione,G.IlFarmaco2002,57,97-100)等。对于吲哚衍生物的合成有很多重要的方法。然而，经过查阅文献，专利技术人发现，在吲哚的2-位和3-位引入氮元素的方法却十分有限。这主要是因为吲哚环的3-位具有较好的亲核性，而2-位是亲电性的位点，因此，通过常规方法在2-位，特别是2,3-位同时引入亲核性的氨基基团是特别困难的。目前已知的方法往往需要多步不同的反应才能够实现，并且总体产率不高。现有的在吲哚环引入氮元素的已知方法有：(1)基于吲哚卤代物的C-N偶联反应[(1)Tu,D.；Luo,J.；Jiang,C.Chem.Commun.2018,54,2514-2517.(2)Poirier,M.；Goudreau,S.；Poulin,J.；Savoie,J.；Beaulieu,P.L.Org.Lett.2010,12,2334-2337.]；(2)2005年，Troschütz等人报道的利用苯醌与二氨基硝基烯烃类化合物的环化反应合成5-羟基-2-氨基吲哚[Landwehr,J.；Troschütz.R.Synthesis2005,14,2414-2420.]；(3)分子内的芳基叠氮直接关环法[Mossetti,R.；Pirali,T.；Saggiorato,D.；Tron,G.C.Chem.Commun.2011,47,6966-6968]；(4)最近，浙江大学王彦广教授课题组发展的利用亚氨基吲哚重氮与亲核试剂如仲胺的亲核加成反应合成2-氨基-3-吲哚重氮衍生物[(1)Sheng,G.；Huang,K.；Chi,Z.；Ding,H.；Xing,Y.；Lu,P.；Wang,Y.G.Org.Lett.2014,16,5096-5099；(2)Sheng,G.；Ma,S.；Bai,S.；Mao,J.；Lu,.；Wang,Y.G.Chem.Commun.2018,54,1529-1532.]，以及萘酚[Ding,H.；Peng,Z.；Wang,J.；Lu,P.；Wang,Y.G.Org.Biomol.Chem.2016,14,7114-7118.]；以及(5)Giustiniano和Tron等人最近发展了利用邻氨基苯甲醛与异腈以及仲胺的三组分一锅法反应合成了2,3-二亚烷氨基吲哚[Giustiniano,M.；Pelliccia,S.；Sangaletti,L.；Meneghetti,F.；Amato,J.；Novellino,D.；Tron.C.TetrahedronLett.2017,58,4264-4268]，以及2-氨基-3-吲哚酮[Pelliccia,S.；Vincenzo,A.；Meneghetti,F.；Frascione,N.a；Hider,R.C.；Novellino,E.；Tron,G.；Giustiniano,M.GreenChem.2018,20,3912-3915.]等方法。中国专利公开了利用缺电子多氟代芳基腈与硝基烯烃的直接关环法合成了氟代的2-氨基-3-硝基吲哚(Yan,S.；Lin,J.；Hu,X.；Luo,D.；Zi,Q.；Cui,S.中国专利技术专利,2017,CN106831532B]。以上报道的各个方法为在吲哚环上引入氮元素提供了可供参考的思路，但是，对于2,3-二氨基的合成却并不直接，往往需要进一步的转化，如硝基还原等等。并且，存在的另一方面的问题是对于特定的合成方法，存在着原料不易商业化直接获得、催化剂较为昂贵，反应条件较为苛刻等问题；某些已有的方法在引入氮元素的同时，还存在着在特定位置(如5-位或6-位)引入了额外的官能团(如羟基)的特点。因此，这些方法都存在着缺陷，不能满足灵活合成含任意不同取代基的2,3-二氨基吲哚的目的的要求，特别是对于工业化合成操作，原料不易获取将导致生产成本大幅提高的不利局面。
技术实现思路
专利技术人发现，利用商业化可得的2-亚氨基-3-吲哚重氮类化合物和苯并异噁唑类化合物为原料，在比较便宜且无毒的铜催化剂的作用下发生反应，能够以高产率直接合成2,3-二亚氨基吲哚衍生物。此产物可通过钯碳/氢气还原，无需任何添加剂即可以高化学选择性、高效率地合成2,3-二氨基吲哚衍生物。因此，专利技术人概括出本专利技术的技术方案。本专利技术的第一方面，提供结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物：其中，R1选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氟、氯、溴、碘；R2选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的酰基、芳基；R3选自烷基磺酰基、苯基磺酰基、取代的苯基磺酰基；R4选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、芳基；R5选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氟、氯、溴、碘。优选的，R1选自氢、甲基、氟、氯、溴；R2选自氢、甲基、异丙基、乙酰基、苯基；R3选自甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯磺酰基；R4选自氢、甲基、苯基；R5选自氢、甲基、氟、氯、溴。更优选的，所述结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物具体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物：



其中，
R1选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氟、氯、溴、碘；
R2选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的酰基、芳基；
R3选自烷基磺酰基、苯基磺酰基、取代的苯基磺酰基；
R4选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、芳基；
R5选自氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氟、氯、溴、碘。


2.根据权利要求1所述的结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物，其特征在于：
R1选自氢、甲基、氟、氯、溴；
R2选自氢、甲基、异丙基、乙酰基、苯基；
R3选自甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯磺酰基；
R4选自氢、甲基、苯基；
R5选自氢、甲基、氟、氯、溴。


3.根据权利要求1所述的结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物，其特征在于，所述结构如式(III-1)或式(III-2)所示的化合物具体为以下化合物之一：
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚基)苯磺酰胺；
N-((Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-((Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-溴苯磺酰胺；
N-((Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚基)-4-硝基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-1-异丙基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-甲酰基苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-1-乙酰-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)吲哚-2-亚甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-苯甲酰基苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)-1,5-二甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)-1,7-二甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)-4-氯-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰苯基)亚氨基)-6-氯-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-4-溴-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-苯甲酰基苯基)亚氨基)-1,5-二甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰基苯基)亚氨基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰基-5-氯苯基)亚氨基)-1-甲基吲哚-2-亚烷基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-((2Z,3Z)-3-((2-乙酰基-5-氯苯基)亚氨基)-1,7-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈知远，吴文瑾，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36