XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了化合物XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用。在Shank3b单基因敲除的小鼠孤独症模型中，连续注射XAV939后第三天，三箱行为实验结果表明处理组与社交鼠接触的时间与相应的偏好系数(preference score)增加；居住‑入侵行为实验结果表明处理组与幼鼠接触的时间与频次增加。因此，本发明专利技术公开的动物实验结果表明XAV939能够有效改善孤独症小鼠社交能力，支持了XAV939在制备抗孤独症社交障碍药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用
本专利技术属于孤独症药物治疗领域，涉及XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用。
技术介绍
孤独症谱系障碍(Autismspectrumdisorder，ASD)是一组起病于婴幼儿时期的神经发育障碍性精神疾病。ASD的核心症状之一社交障碍，常在患者婴幼儿时期就表现明显，往往会伴随终身，甚至使患者失去生活自理能力，给家庭和社会造成巨大的经济负担和精神压力。根据全球疾病负担研究结果表明，截至2010年全球有5200万ASD患者，而其中儿童占比1:88，已成为不容忽视的儿童精神疾病。迄今为止，ASD的发病机制尚不完全清楚，仍缺乏ASD的特异性早诊和有效的干预手段。目前治疗的目标主要以减轻相关症状，提高患者的独立生活自理能力以及改善生活质量为主，如社会心理干预、应用行为分析疗法等。而在改善ASD社交障碍的药物研发方面未有突破性进展。据相关文献报道β-catenin是孤独症的风险基因。临床上筛查研究显示，散发性ASD患者约39％的外显子重度突变发生在β-catenin上。另外一些孤独症动物模型上也观察到表观遗传畸变的分子机制与经典的β-catenin通路密切相关。XAV939，分子式C14H11F3N2OS，分子量为312.31，呈白色或类白色的粉末样试剂，易溶于DMSO。其作用机理是通过抑制tankyrase1/2从而靶向抑制β-catenin信号。XAV939属小分子β-catenin抑制剂，已经用于结肠癌、乳腺癌、肝细胞性肝癌等癌症治疗。但是，目前尚无XAV939在缓解孤独症社交障碍中的任何相关应用报道。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供化合物XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：本专利技术公开了化合物XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用。优选地，XAV939的动物每日给药浓度为20μM，给药量600nl，连续给药三天。优选地，所述的药物为改善社交能力的药物。优选地，所述的药物为增加社交接触时间与频次的药物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术公开了化合物XAV939在治疗孤独症中的应用。在Shank3b单基因敲除的小鼠孤独症模型中，连续注射XAV939后第三天，三箱行为实验结果表明处理组与社交鼠接触的时间与相应的偏好系数(preferencescore)增加；居住-入侵行为实验结果表明处理组与幼鼠接触的时间与频次增加。因此，本专利技术公开的动物实验结果表明XAV939能够有效改善孤独症小鼠社交能力，充分支持了XAV939在制备抗孤独症社交障碍药物中的应用。附图说明图1为三箱实验对照组、用药后24h、3d、7d组行为轨迹热图；图2为三箱实验对照组、用药后24h、3d、7d组与社交鼠接触时间；图3为三箱实验对照组、用药后24h、3d、7d组偏好系数；图4为居住-入侵实验对照组、用药后24h、3d、7d组与幼鼠接触频次。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面将结合具体的实施例以及附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本专利技术保护的范围。本专利技术所使用的化合物XAV939，分子式C14H11F3N2OS，分子量为312.31，呈白色或类白色的粉末样试剂，结构式如下：下面结合具体的实验和相关结果附图对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不是限定。1.1对于孤独症动物模型，选取常用的Shank3b单基因敲除鼠。1.2XAV939的配制：为保证在体实验结果的准确性，xav939的工作液建议现配现用，当天使用。称量一定质量的xav939，先溶于10％的二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide，DMSO)，后溶于40％聚乙二醇(polyethyleneglycol300，peg300)，再溶于5％失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚(tween-80)，最后用45％的生理盐水稀释即可(以上百分比指该溶液在所配制终溶液的体积占比，配置过程若出现沉淀或者析出现象可通过超声或者加热的方式促溶解。1.3XAV939的给药方法：其中前扣带回皮质(Anteriorcingulatecortex,ACC)被认为是整合社会信息和调控社会行为的关键脑区。故用药时考虑将XAV939注射到该脑区，其具体的步骤如下：1)麻醉动物后将头部固定在脑立体定位仪上，定位好目标脑区的坐标，使用颅钻或牙科钻钻孔，同时在孔位附近钻2-3个小孔，用于固定螺丝，之后用针轻微刺破硬脑膜。2)取将螺丝固定到孔内，然后准备好的导管缓慢植入颅内3)2-3天待动物恢复后，将其麻醉然后通过导管向脑内注射药物。4)将微量注射泵设置好注射量(单侧300μL)和注射速度(30μL/min)后开始向小鼠脑内注射药物，注射完毕后留针10min。待药物被充分吸收，继续另一侧脑区的注射，完毕后缓慢拔出注射内管，继续插入导管帽，锁紧。将小鼠放在加热垫上待醒后放回笼内饲养。5)按照上述步骤按照连续给药3天，每天给药量为600nl，药物摩尔浓度为20μM。1.4行为实验1)三箱实验：首先将孤独症小鼠放入中间的腔室适应10min，然后记录后续10min孤独症小鼠进入装有社交鼠的腔室(“Social”腔室)或空腔室(“Non-social”腔室)的持续时间(time)与活动距离(duration)，并使用SMART3.0software(PanlabHarvardApparatus,Spain)来分析上述参数，采用作为偏好评分衡量其社交能力，偏好评分越高表示小鼠的社交能力越好。2)居住-入侵实验：孤独症小鼠在其笼内自由探索1min直至适应，另取一只个头明显小于孤独症小鼠的幼年鼠引入笼内，记录小鼠间每个社交行为的接触时间和频率。实验鼠与幼鼠的接触时间越长、接触频次越多，表明其社交能力越好。1.5具体实验步骤1)对Shank3b单基因敲除的孤独症小鼠连续注射XAV939试剂3天作为实验鼠。2)取未用药的孤独症小鼠作为对照鼠，取用药后24h、3d、7d的实验鼠作为24h组、3d组、7d组，每组实验鼠个数为10，进行三箱和居住-入侵行为学实验。3)统计行为学实验结果，分析孤独症小鼠用药后社交能力随时间变化情况。1.6结果分析参见图1，为三箱实验中，对照组、用药24h、3d、7d组小鼠的行为轨迹热图，颜色越红表示在此处的活动越频繁。由结果可知，经XAV939处理过的孤独症小鼠即Shank3b-/-小鼠在给药3d时开始对社交鼠进行大量的探索，并能维持至给药后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.化合物XAV939在制备治疗孤独症谱系障碍的药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，XAV939的动物每日给药浓度为20μM，给药量600nl，连续给药三天。...

【专利技术属性】
技术研发人员：武胜昔，王梦梦，王亚周，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61