【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用小分子NF-kB抑制剂治疗癌症的方法相关申请的交叉引用本专利技术要求2017年6月27日提交的美国临时申请序列号62/525,650的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
本专利技术尤其提供了能够抑制NF-κB的化合物和药物组合物，以及使用所述化合物和组合物的方法。
技术介绍
NF-κB/RelNF-κB/Rel(核因子κB)是一个转录因子家族，包括p50/p105(NF-κB1)、p52/p100(NF-κB2)、p65(RelA)、c-Rel和RelB。这些分子可以同二聚或异二聚，并且通常通过它们的抑制剂IκB隔离在细胞质中。激活后，IκB被26s蛋白酶体降解，NF-κB二聚体迁移到细胞核内，产生转录活性。NF-κB(p50/p65)和c-Rel通过典型的IKKα/β/γ激酶复合物途径进行调节，而RelB和p52(NF-κB2)则经由IKKα/NIK复合物通过替代途径进行调节。尽管有这种相似性，但每个NF-κB家族成员在组织表达方式、对受体信号的反应以及靶基因特异性方面都是截然...
【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的具有式(I)的结构的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170627 US 62/5256501.一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的具有式(I)的结构的化合物：
其中：
A、B、C和D独立地选自碳和氮；
X、Y和Z独立地选自氧、硫和NRa；
R1、R2、R3和R4独立地选自无原子、氢、卤素、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、芳基、杂环基、-OH、-ORa、-ORaORb、-ORaORbORc、-ORa(C＝O)Rb-O(C＝O)Ra、-O(C＝O)ORa、-O(C＝O)NRaRb、氰基、硝基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHO、-COOH、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-CONHCONRaRb、-NRaRb、-NHCORa、-NRbCORa、-CSOH、-CSRa、-CSORa、-CSNRaRb、-CSNHCSNRaRb、-SH、-SRa、-S(C＝O)Ra、-S(C＝O)ORa、-S(C＝O)NRaRb；
R5选自氢、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、芳基、杂环基、-RaCO、-RaNHCO和–RaOCO；并且
R6、Ra、Rb和Rc独立地选自氢、羟基、胺、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、芳基和杂环基，
或其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中：
X、Y和Z独立地选自氧和硫；
R1选自-H、-F、-Cl、-OMe和-OEt；
R2选自-H、-CH3、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-nPr、-O-nPr、-OEtnPr、-OC4H9、-OC5H11、-OC6H13、-OC7H15、-O-异丁基、-O-异戊基、-OCnH2nOMe、-OCnH2nOCmH2mOMe、-OCnH2nOH、-OCnH2nOCmH2mOH、-OCnH2nOEt、-OCnH2nOCmH2mOEt、-O-CnH2nCOOH、-O-CnH2nCONH2、-O-CnH2nCONHMe、
R3选自-H、-Cl、-Br、-F和-OMe；
R4选自-H和-OMe；
R5选自–H、-Me、-Et、-Pr、-iPr、-Ph、-iBu和-nBu；并且
R6选自-H和-CH3，
m为2、3、4或5；
n为2、3、4或5；
或其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，
其中：
X、Y和Z独立地选自氧和硫；并且
R6为氢，
或其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的方法，
其中：
Z为氧；
R1和R3选自氢、卤素、-CN和-CF3；
R2选自C1-9烷氧基、-OCnH2nOMe、-OCnH2nOCmH2mOMe、-OCnH2nOH、-OCnH2nOCmH2mOH、OCnH2nOEt、-OCnH2nOCmH2mOEt、-O-CnH2nCOOH、-O-CnH2nCONH2、-O-CnH2nCONHMe和–OH；
m为2、3、4或5；
n为2、3、4或5；并且
R4选自氢、C1-9烷氧基和–OH，
或其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，
其中：
X和Y为氧；并且
R4为氢，
或其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物选自：
及其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌和乳腺癌。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌症是肺癌或肝癌。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肺癌选自EGFR抑制剂敏感性肺癌和EGFR抑制剂抗性肺癌。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)、埃罗替尼敏感性肺癌和埃罗替尼抗性肺癌。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物选自人、灵长类、农场动物、家养动物和实验动物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
14.根据权利要求1所述的方法，其中有效量为约0.01mg/kg至约50mg/kg。
15.一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：
及其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
16.根据权利要求54所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌和乳腺癌。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症是肺癌或肝癌。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述肺癌选自EGFR抑制剂敏感性肺癌和EGFR抑制剂抗性肺癌。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)、埃罗替尼敏感性肺癌和埃罗替尼抗性肺癌。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物选自人、灵长类、农场动物、家养动物和实验动物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
23.根据权利要求15所述的方法，其中所述有效量为约0.01mg/kg至约50mg/kg。
24.一种用于治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的选自以下的化合物：
及其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。
25.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、胃癌和乳腺癌。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是肺癌或肝癌。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述肺癌选自EGFR抑制剂敏感性肺癌和EGFR抑制剂抗性肺癌。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)、埃罗替尼敏感性肺癌和埃罗替尼抗性肺癌。
29.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述哺乳动物选自人、灵长类、农场动物、家养动物和实验动物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
32.根据权利要求24所述的方法，其中所述有效量为约0.01mg/kg至约50mg/kg。
33.一种用于诱导癌细胞死亡的方法，包括使癌细胞与有效量的具有式(I)的结构的化合物接触：
其中：
A、B、C和D独立地选自碳和氮；
X、Y和Z独立地选自氧、硫和NRa；
R1、R2、R3和R4独立地选自无原子、氢、卤素、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、芳基、杂环基、-OH、-ORa、-ORaORb、-ORaORbORc、-ORa(C＝O)Rb-O(C＝O)Ra、-O(C＝O)ORa、-O(C＝O)NRaRb、氰基、硝基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHO、-COOH、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-CONHCONRaRb、-NRaRb、-NHCORa、-NRbCORa、-CSOH、-CSRa、-CSORa、-CSNRaRb、-CSNHCSNRaRb、-SH、-SRa、...
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