BTK抑制剂作为治疗复发/难治的原发性自身免疫性溶血性贫血药物的应用制造技术

本发明专利技术为应用BTK抑制剂尤其是伊布替尼探索性治疗复发/难治的原发性AIHA患者，有较好疗效。

【技术实现步骤摘要】
BTK抑制剂作为治疗复发/难治的原发性自身免疫性溶血性贫血药物的应用
本专利技术属于医药领域，尤其是涉及BTK抑制剂作为治疗复发/难治的原发性自身免疫性溶血性贫血药物的应用。
技术介绍
自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)是一类自身抗体介导的溶血性疾病，B淋巴细胞在自身抗体产生中发挥了重要作用。糖皮质激素一线治疗有效率高达80％，但停药后仅有15-20％的患者可以维持长期缓解。糖皮质激素长期依赖/治疗无效患者二线治疗选择目前有抗CD20单克隆抗体、脾切除术。有研究报道认为抗CD20单克隆抗体可作为一线联合药物治疗，降低远期复发率，但不提高近期缓解率。目前针对复发/难治原发性AIHA的三线治疗药物有硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等，但疗效欠佳。文献报道复发/难治的原发性AIHA患者有3％-11％死亡率。如何提高该类患者的疗效是亟待解决的临床难题。抗CD20单克隆抗体治疗AIHA重要机制是清除B淋巴细胞，减少自身抗体产生。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂是一类重要的新型靶向药物，BTK是B细胞受体(BCR)信号传导途径中的关键分子，可有效消除BCR和整联蛋白信号传导。伊布替尼是第一个应用于临床的BTK抑制剂的药物，FDA已批准用于治疗高危初治/难治复发CLL，套细胞淋巴瘤以及其他淋巴恶性肿瘤。有学者报道伊布替尼治疗CLL中可能会诱发AIHA，随后三个连续性大系列临床试验期中分析结果提示伊布替尼治疗CLL非但不增加AIHA发生率，而且对合并的AIHA短期内能有效控制溶血发作。2015年以来，文献共报道了5例慢性淋巴细胞性白血病(CLL)合并威胁生命的AIHA患者接受伊布替尼单药或伊布替尼联合糖皮质激素治疗，所有患者在短期内血红蛋白水平明显升高，脱离输血支持，3-12周评价疗效均达血液学缓解，除1例患者因肺感染、肝功能衰竭停用伊布替尼后复发外，其余4例均病情平稳。即，BTK抑制剂靶向抑制BCR信号通路Bruton激酶，已有成功用于治疗慢性淋巴细胞白血病继发的AIHA的报道。但BTK抑制剂能否对复发/难治的原发性AIHA患者有效，国际国内尚未有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，应用BTK抑制剂尤其是伊布替尼探索性治疗复发/难治的原发性AIHA患者，有较好疗效。本专利技术公开了BTK抑制剂在治疗复发/难治的原发性AIHA功能产品方面的应用。其中，所述功能产品为能够对复发/难治的原发性AIHA的发生、发展产生治疗、缓解、抑制等有益作用的产品或潜在物质；所述功能产品可以为单一制剂，也可以为包含有效量制剂成分的组合物，所述组合物中可以包括药剂学上能接受的载体。进一步地，所述BTK抑制剂为伊布替尼。进一步地，所述伊布替尼的制剂为胶囊。即，本专利技术公开了伊布替尼作为治疗复发/难治的原发性AIHA药物方面的应用。本专利技术应用伊布替尼探索性治疗2例复发/难治的原发性AIHA患者，均在3周内起效并维持缓解状态已近2月。附图说明图1为本专利技术患者贫血改善疗效评价图；图2为本专利技术患者溶血实验室指标改善评价图；图2A为网织红细胞的改善评价图；图2B为总胆红素水平的改善评价图，其中，阴影部分为总胆红素的正常值范围0-21μmol/L；图2C为乳酸脱氢酶水平的改善评价图，其中，阴影部分为乳酸脱氢酶的正常值范围100-248U/L。具体实施方式除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下面结合实施例来详细说明本专利技术。1、病例特点2019年8月至2019年10月中国医学科学院血液病医院收治的两例原发性AIHA患者。既往接受过糖皮质激素，利妥昔单抗和/或脾切除术及至少一种免疫抑制药物治疗无效，诊断为复发/难治的原发性AIHA。具体信息见表1；2、实验室检查两例患者入组治疗前均接受了骨髓流式免疫表型；病理免疫组化+活检；IgH、Igκ、TCRγβδ、TCRVβ；M蛋白电泳；EBV、CMV、微小病毒B19、乙肝病毒；ANA、ENA、ANCA、甲状腺功能等检查，排除为继发性AIHA。3、治疗方案伊布替尼(西安杨森140mg/粒)胶囊，280mg/日单药口服。4、疗效标准①完全缓解(Completeresponse,CR)：Hb≥110g/L(女性)或Hb≥120g/L(男性)，且溶血相关实验室指标恢复正常(Ret绝对值、总胆红素、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白水平恢复正常)；②完全缓解伴代偿性溶血状态(Completeresponsewithincompletehemolysisrecovery,CRi)：Hb≥110g/L(女性)或Hb≥120g/L(男性)，溶血相关实验室指标改善；③部分缓解(Partialresponse,PR)：Hb≥100g/L或较基线值增长≥20g/L，且脱离输血(Hb≥70～80g/L)；④未缓解(noresponse，NR)：不满足以上标准者。表1.复发/难治AIHA伊布替尼治疗前临床特征5、疗效评价1.1贫血持续改善如图1所示，2例患者均在治疗第2周脱离输血依赖、血红蛋白增长超过基线值20g/L，达到PR。患者1在第2周Hb由基线值的47g/L升至75g/L，溶血表现贫血症状明显好转；患者2在基线时(65g/L)最后一次输注悬浮红细胞2U，2周后Hb稳定在90g/L，3周时85g/L，4周时达95g/L，因此界定在2周时获得PR。患者1在第10周Hb达到113g/L，并维持疗效至末次随访第16周，符合CRi标准；患者2在第6周Hb达到118g/L，并维持疗效至末次随访第12周，达到CRi标准。截止随访，2例患者均维持有效反应分别达14和12周，其中CRi疗效均维持6周。1.2溶血实验室指标改善2例患者伊布替尼治疗后血红蛋白均达到正常值，溶血相关实验室指标明显改善，但未达到完全正常水平。如图2A所示，患者2Ret绝对值基线水平较高，治疗后呈持续下降，但即使Hb完全恢复正常，网织红细胞仍然有代偿性增高。治疗后总胆红素水平呈明显下降(患者2)和稳定下降(患者1)，但尚未到正常水平以下(图2B)。与Ret和总胆红素不同，治疗后乳酸脱氢酶水平迅速降到正常水平(图2C)，与这2例患者主要是血管外溶血为主有关。6、安全性评价治疗过程中发生的不良事件参照NCICTCAE5.0进行分级并记录。两例患者伊布替尼治疗安全性良好，具体见表2，患者1观察到尿酸水平轻度增高，给予碱化利尿后恢复正常。患者2出现轻度恶心、低钾血症和尿酸增高(2级以下)和一过性中性粒细胞减少(3级)，未予干预后自行恢复。未观察到伊布替尼常见不良反应如出血、血栓性事件(肺栓塞等)、房颤等。表2.复发/难治AIHA伊布替尼治疗不良反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.BTK抑制剂在治疗复发/难治的原发性AIHA功能产品方面的应用。/n

【技术特征摘要】
1.BTK抑制剂在治疗复发/难治的原发性AIHA功能产品方面的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述功能产品为能够对复发/难治的原发性AIHA的发生、发展产生治疗、缓解、抑制等有益作用的产品或潜在物质；所述功能产品可以为单一制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：施均，方力维，潘虹，
申请(专利权)人：中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液学研究所，
类型：发明
国别省市：天津;12